A Síndrome de Rubinstein-Taybi (RTSs) é uma doença rara de herança autossômica dominante, caracterizada por dismorfismos craniofaciais, polegares e háluces alargados, deficiência intelectual e de crescimento. RTSs tem sido associada com mutações no gene CREBBP (CBP) e mutações menos frequentes no gene EP300 que foram descritas em oito indivíduos. CBP e p300 possuem alta homologia e são extremamente importantes em várias vias de sinalização, principalmente como coativadores de transcrição e na acetilação das histonas. Nosso estudo baseou-se na análise de alterações moleculares por sequenciamento direto do CBP, FISH e array-CGH em 20 pacientes com RTSs. Dos 20 pacientes avaliados por sequenciamento direto foram identificadas oito alterações moleculares, dentre estas, seis são alterações moleculares novas as quais não foram descritas na literatura, são elas: i) duas deleções (p.M747fs STOP830 e p.G1011fs STOP1021) ii) duas alterações do tipo nonsense (p.Arg1341X, p.Arg1498X) iii) três do tipo missense (p.Arg1907Trp, p.Leu604Pro e p.His1291Arg). Também identificamos um polimorfismo de único nucleotídeo (SNP) (rs115594471/ c.5874CT). Dois pacientes apresentaram deleção do gene CBP em um dos alelos, identificado pelo método array-CGH. Outro, apresentou uma translocação aparentemente equilibrada t(2;16), cuja análise subsequente com FISH revelou uma quebra na região do CBP. Neste trabalho, a taxa de detecção de alteração molecular no CBP por sequenciamento direto foi de 40% (08/20). Porém, a taxa de detecção das alterações moleculares no CBP foi de 55% (11/20), considerando a combinação das diferentes técnicas utilizadas (FISH, sequenciamento direto e array-CGH). Não houve correlação genótipo-fenótipo, exceto por uma maior frequência da presença de epicanto nos pacientes com alteração no CBP. Os resultados obtidos neste trabalho servem como o diagnóstico molecular para os pacientes com RTSs atendidos no Ambulatório do Laboratório de investigação Médica 001 (ALIM 001) do Instituto da Criança - FMUSP, contribuindo para uma melhor orientação médica, como também para realização do aconselhamento genético às famílias

Rubinstein-Taybi syndrome (RTSs) is a rare autosomal dominant disease characterized by craniofacial dysmorphisms, broad thumbs and toes, mental and growth deficiency. RTS has been associated with CREBBP (CBP) gene mutations and less frequently with mutations in EP300 gene, which have been reported in eight individuals. CBP and p300 have high homology and are extremely important in many signaling pathways especially as transcriptional coactivators and histone acetylation. Our study was based on the alteration analysis by direct sequencing of the CBP, by FISH and array-CGH in 20 RTSs patients. We identified eight molecular alterations in 20 RTSs patients evaluated by direct sequencing: i) two deletions (p.M747fs STOP830 and p.G1011fs STOP1021) ii) two nonsense alterations (p.Arg1341X and p.Arg1498X) iii) Three missense alteration (p.Arg1907Trp, p.Leu604Pro and p.His1291Arg). Single-nucleotide polymorphism were also identified (rs115594471 / c.5874CT), and six of these are new molecular alterations, not described in literature. Two RTSs patients studied had CBP gene deletion in one allele, identified by array-CGH method. Other patient, presented with apparent balanced translocation t(2;16) in which the subsequent analysis using FISH, showed a break in region of CBP. In this work, the rate of detection of molecular alteration in CBP by direct sequencing in RTSs patient was 40.0% (08/20). However, the rate of detection of molecular alteration in CBP was 55.0% (11/20), considering the combination of different techniques (FISH, direct sequencing and array-CGH. No significant correlation could be established in this study between the different types of mutations and genotype-phenotype of RTSs patients, except a higher frequency of the presence of epicanthus in the RTS patients with alteration in the CBP. The results of this study serve as a molecular diagnosis for RTSs patients treated at the Ambulatory of the Medical Investigation Laboratory 001 (ALIM 001) of the Instituto da Criança - FMUSP, and this contributes to better clinical management, such as making an appropriate genetic counseling for families