As doenças raras são um grupo amplo e diverso de entidades clínicas, 80% das quais apresenta etiologia genética. A elucidação etiológica é fundamental para o manejo clínico adequado, mas o processo diagnóstico pode ser desafiador. O Sequenciamento do Exoma, método de estudo genômico em larga escala, revolucionou o diagnóstico das doenças raras. Este estudo busca entender como o Sequenciamento do Exoma pode auxiliar no diagnóstico de doenças raras e quais são seus impactos clínicos. Os objetivos secundários incluem comparar o rendimento diagnóstico desta técnica com outras metodologias, listar as principais indicações clínicas para investigação etiológica e expandir o conhecimento sobre variantes genéticas raras no Brasil e seus impactos populacionais. Para tanto, foram analisados os dados clínicos e moleculares retrospectivos de 500 indivíduos com doenças raras que realizaram sequenciamento do exoma no laboratório Fleury entre os anos de 2014 e 2020 para investigação etiológica. Observou-se rendimento diagnóstico geral de 31,6% (158/500) com o uso desta metodologia e 15,6% (78/500) desta coorte teve potencial direto de redirecionamento dos cuidados clínicos (terapia-alvo, rastreio para neoplasias, adoção de protocolo de seguimento padronizado, ajuste medicamentoso ou monitorização de complicações específicas). As doenças mais frequentes foram: síndrome de Rett, doenças associadas ao gene POLG, doença de NiemannPick tipo C, síndrome KBG, doenças associadas ao gene DEAF1, síndrome de Cowden e síndrome de Noonan. Foram também observados achados secundários com impacto clínico relevante em 7,4% (n = 37) da coorte. Observou-se, ainda, que 71,9% (230/320) dos indivíduos eram portadores em heterozigose de variantes associadas a doenças autossômicas recessivas. Considerando-se essas frequências de portadores (2pq), a equação de Hardy-Weinberg foi utilizada para estimar de forma aproximada a frequência populacional de doenças recessivas (q2) em 26,39/10.000. Ademais, usando-se dados moleculares, populacionais e estudo de segregação nos genitores, 51 variantes raras foram classificadas como benignas e 211 como provavelmente benignas. Este estudo, pioneiro no Brasil, revelou detalhes importantes sobre achados moleculares de pacientes com doenças raras em uma população pouco representada na literatura científica. O diagnóstico preciso é fundamental para o acolhimento adequado desses indivíduos. O aprofundamento sobre o conhecimento das variantes genéticas raras no Brasil e seus impactos na saúde são importantes alicerces para o planejamento de estratégias para as doenças raras

Rare diseases are a broad and diverse group of clinical entities, 80% of which present a genetic etiology. Etiological elucidation is essential for proper clinical management, but the diagnostic process can be challenging. Exome Sequencing, a method of large-scale genomic study, has revolutionized the diagnosis of rare diseases. This study aims to understand how Exome Sequencing can assist in the diagnosis of rare diseases and its clinical impacts. Secondary objectives include comparing the diagnostic yield of this technique with other methodologies, listing the main clinical indications for etiological investigation, and expanding knowledge about rare genetic variants in Brazil and their population impacts. For this purpose, clinical and molecular data from 500 individuals with rare diseases who underwent exome sequencing between 2014 and 2020 for etiological investigation were analyzed. An overall diagnostic yield of 31.6% (158/500) was observed using this methodology, and a significant portion of this cohort (15.6%; 78/500) had direct potential for redirection of clinical care (targeted therapy, screening for neoplasms, adoption of standardized follow-up protocol, medication adjustment, or monitoring of specific complications). The most frequent diseases were Rett syndrome, POLG-associated diseases, Niemann-Pick disease type C, KBG syndrome, DEAF1-associated diseases, Cowden syndrome, and Noonan syndrome. Secondary findings with relevant clinical impact were also observed in 7.4% (37/500) of the cohort. Furthermore, 71.9% (230/320) of individuals were heterozygous carriers of variants associated with autosomal recessive diseases. Considering these carrier frequencies (2pq), the Hardy-Weinberg equation was used to estimate the approximate population frequency of recessive diseases (q2) at 26.39/10,000. Moreover, using molecular and population data, as well as parental segregation studies, 51 rare variants were classified as benign, and 211 as probably benign. This study revealed important details about molecular findings in patients with rare diseases in a population that is poorly represented in the scientific literature. Accurate diagnosis is essential for the proper care of these individuals. Further understanding of rare genetic variants in Brazil and their impacts on health are important foundations for planning strategies for rare diseases