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Master's Dissertation
DOI
https://doi.org/10.11606/D.5.2020.tde-07072021-111737
Document
Author
Full name
Camila Sanson Yoshino de Paula
E-mail
Institute/School/College
Knowledge Area
Date of Defense
Published
São Paulo, 2020
Supervisor
Committee
Marques, Heloísa Helena de Sousa (President)
Almeida, Flavia Jacqueline
Falcão, Mário Cícero
Ferrer, Ana Paula Scoleze
Title in Portuguese
Avaliação do lactato sérico para risco de disfunção mitocondrial induzida por terapia antirretroviral materna e/ou neonatal em pacientes expostos ao HIV durante a gestação e não infectados
Keywords in Portuguese
Ácido láctico
Criança
Doenças mitocondriais
Exposto-HIV
Inibidores da transcriptase reversa
Não infectados
Transmissão vertical de doença infecciosa.
Abstract in Portuguese
A taxa de transmissão vertical pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) apresentou uma redução importante após a instituição de estratégias profiláticas envolvendo o uso de antirretrovirais (ARV) e a contraindicação da amamentação. Embora o uso de antirretrovirais no tratamento materno durante a gestação e na profilaxia neonatal seja essencial para a redução da taxa de transmissão vertical, sua segurança ainda permanece controversa. Entre os diversos efeitos já estudados, a disfunção mitocondrial induzida pelos inibidores da transcriptase reversa análogos a nucleotídeos (ITRN) tem apresentado importante destaque nos últimos anos. A principal hipótese para a toxicidade mitocondrial induzida pelo ITRN é a ação dessa classe de ARV na gama-DNA-polimerase, uma enzima essencial para a replicação do DNA mitocondrial (mtDNA), levando a depleção ou mutação do mtDNA, com diminuição da produção de adenosina trifosfato (ATP), aumento de radicais reativos de oxigênio, consequente dano tecidual e aumento de lactato sérico. Estudos prévios demonstraram que a maioria dos bebês expostos ao HIV durante a gestação não infectados investigados para disfunção mitocondrial é assintomática e podem apresentar aumento de lactato sérico. Dados sobre o nível sérico de lactato e o risco de toxicidade mitocondrial em crianças brasileiras expostas ao HIV e ARV materno e neonatal são escassos. O objetivo desse estudo é descrever a prevalência de hiperlactatemia nesse grupo de pacientes, avaliar a presença de manifestações clínicas e identificar fatores de risco durante a gestação que possam estar relacionados ao aumento de lactato no período pós-natal. Foi realizado um estudo prospectivo com coleta de três amostras de lactato sérico (com um mês, quatro meses e doze meses de idade). Lactatos > 19 mg/dL foram considerados alterados e valores > 45mg/dL considerados de risco para disfunção mitocondrial grave. Os pacientes foram acompanhados e avaliados clinicamente no ambulatório de Infectologia Pediátrica do Instituto da Criança do Hospital das Clínicas da Universidade de São Paulo. Foram incluídos 36 pacientes no estudo e coletadas 87 amostras de lactato. Trinta e sete amostras (42,5%) foram consideradas alteradas e a maioria (63,9%) nas primeiras semanas de vida dos pacientes. Lactatos > 45 mg/dL foram encontrados em nove amostras coletadas de oito pacientes, sendo sete alterações observadas na primeira coleta do exame e nenhuma na terceira amostra. Durante o período do estudo, observou-se diminuição da prevalência de lactatos alterados (63,9% vs 34,4% vs 15,8%). Houve também redução estatisticamente significante na média de lactato durante o acompanhamento (29,4±15,7mg/dL vs 18,3±3,9mg/dL vs 16,3±4,3mg/dL; p< 0,001), principalmente entre primeira e segunda amostra e primeira e terceira amostra (diferença média: 10,87 mg/dL e 13,58 mg/dL, respectivamente). Os bebês cujo as mães fizeram uso de esquema antirretroviral contendo dois ITRN associado a Nevirapina ou Efavirenz e aqueles que receberam como profilaxia neonatal Zidovudina e Nevirapina, apresentaram lactatos > 19mg/dL em pelo menos uma das amostras coletadas durante o seguimento (p= 0,441). Além disso, as crianças expostas a Abacavir durante a gestação apresentaram médias de lactato maiores comparadas àquelas que não foram expostas a esse ARV (46,5 mg/dL vs 28,4 mg/dL; p= 0,114). Nenhum dos pacientes acompanhados apresentou manifestação clínica durante o estudo. Como conclusão, este estudo demonstrou que os pacientes expostos ao HIV e a ARV durante a gestação e período neonatal podem apresentar aumento de lactato sérico nas primeiras semanas de vida. Esses pacientes não apresentaram nenhuma manifestação clínica e todos evoluíram com resolução espontânea da hiperlactatemia durante o seguimento. Esses resultados sugerem que não há benefício na coleta de lactato como triagem de disfunção mitocondrial em crianças expostas ao HIV e terapia antirretroviral materna e neonatal.
Title in English
Evaluation of serum lactate for the risk for mitochondrial dysfunction induced by maternal and/or neonatal antiretroviral therapy in uninfected infants exposed to HIV during pregnancy
Keywords in English
Child
Exposed-HIV
Infectious disease transmission vertical.
Lactic acid
Mitochondrial diseases
Reverse transcriptase inhibitors
uninfected
Abstract in English
The rate of vertical transmission by the human immunodeficiency virus (HIV) was significantly reduced after the introduction of prophylactic strategies involving the use of antiretroviral drugs (ART) and contraindication to breastfeeding. Although the use of antiretrovirals in maternal treatment during pregnancy and in the neonatal prophylaxis is essential to reduce the rate of vertical transmission, safety remains controversial. Among the effects studied previously, mitochondrial dysfunction induced by nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors (NTRI) presented an important highlight in the latest years. The main hypothesis to mitochondrial toxicity induced by NRTI is the action of this ART class in gamma-DNA-polymerase, a crucial enzyme to replication of mitochondrial DNA (mtDNA), leading to depletion or mutation of mtDNA, with reduction of adenosine triphosphate, increase of reactive oxygen radicals, consequential tissue damage and production of serum lactate. Previous studies demonstrated that most uninfected infants exposed to HIV during the pregnancy that were investigated for mitochondrial dysfunction were asymptomatic and may have had serum lactate increased. Data about serum lactate and risk of mitochondrial toxicity in Brazilian infants exposed to HIV and maternal and neonatal ART are scarce. This study aims describe the prevalence of hyperlactatemia in these patients, evaluate clinical manifestations and identify risk factors occurred during pregnancy that could be associated with the increased lactate in the postnatal period. A prospective study was performed, and it was collected three samples of serum lactate (one month, four months and twelve months of age). Lactates > 19mg/dL were considered altered and levels > 45 mg/dL were considered of risk of severe mitochondrial dysfunction. The patients were followed and clinically evaluated at the pediatric infectious disease clinic of Instituto da Criança do Hospital das Clínicas da Universidade de São Paulo. Thirty-six patients were included in the study and 87 samples were collected. Thirty-seven samples (42.5%) were considered altered and the majority (63.9%) occurred in the patients' first weeks of life. Lactates > 45 mg/dL were observed in nine samples of eight patients. Seven of these alterations occurred in the first sample and none in the third sample. During the study period, there was reduction in prevalence of altered lactates (63.9% vs 34.4% vs 15.8%). There was also a statistically significant reduction in the mean lactate value during follow-up (29.4±15.7mg/dL vs 18.3±3.9mg/dL vs 16.3±4.3mg/dL; p< 0.001), especially between first and second and first and third samples (mean difference: 10.87 mg/dL and 13.58 mg/dL, respectively). Babies born to mothers that received an ARV regimen with two NTRI and Nevirapine or Efavirenz and those neonates that used Zidovudine plus Nevirapine as prophylaxis, presented lactate levels > 19 mg/dL in at least one of the samples collected during the follow-up period (p=0.441). Moreover, children exposed to Abacavir during pregnancy presented mean lactate levels higher than those who were not exposed to this ART (46.5 mg/dL vs 28.4 mg/dL; p=0.114). None of the patients in the study had clinical manifestations. In conclusion, this study demonstrated that uninfected patients exposed to HIV and ART during pregnancy or neonatal period may have an increase in serum lactate in the first weeks of life. These patients did not have clinical manifestations and all of them evolved with spontaneous resolution of the hyperlactatemia. These findings suggest that there is no benefit in collecting serum lactate as screening for mitochondrial dysfunction in uninfected infants exposed to HIV and maternal or neonatal ART.
 
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Publishing Date
2021-07-07
 
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