Neuroblastoma (NB) é o tumor sólido extra craniano mais comum da faixa etária pediátrica, derivado do sistema nervoso simpático periférico. Apesar de uma melhora na resposta ao tratamento baseada na estratificação de risco, em pacientes com a forma mais agressiva da doença, a taxa de sobrevida é inferior a 50%. Sendo assim, novas estratégias que previnam a resistência ao tratamento são necessárias. Estudos recentes demostraram o envolvimento de alguns membros da família dos genes FOX, como FOXO3, FOXM1 e FOXK2 com a resistência ou sensibilidade de alguns quimioterápicos convencionais (cisplatina, epirubicina e doxorrubicina). Neste estudo identificamos em 10 pacientes com MYCN não amplificado, mutações em FOXM1, FOXK2, FOXO3 por análise de sequenciamento de exoma completo (NGS). Todos esses pacientes recidivaram e foram a óbito. As mutações do oncogene FOXM1 levaram ao aumento de expressão nuclear nos tumores desses pacientes, ativando a transcrição de seus dois alvos anti apoptóticos, BCL2 e BIRC5/Survivin diretamente relacionados com a resistência ao tratamento com os quimioterápicos doxorrubicina e carboplatina. Nos FOX supressores tumorais, FOXK2 e FOXO3, as mutações diminuíram a expressão na fração nuclear em relação a fração citoplasmática levando-os a degradação e diminuindo a regulação de seus alvos pró apoptóticos. As mutações em FOXK2 diminuíram a expressão de seu alvo transcricional apoptótico FOXO3. As mutações em FOXO3 diminuiram a expressão de seus alvos Bim, p27kip1 e p21. Concluindo os nosso resultados demonstraram que as mutações identificadas em FOXM1, FOXK2 e FOXO3 estão associadas a resistência ao tratamento observada nesses pacientes. Estes dados podem contribuir para o desenvolvimento de novos alvos terapêuticos que melhorem a resposta ao tratamento dos pacientes com neuroblastoma MYCN não amplificado

Neuroblastoma (NB), is the most common extracranial solid tumor of the childhood, derived from the peripheral nervous system. Although risk-based treatment approaches have led to improvements in outcomes for children with neuroblastoma, approximately 50% of neuroblastoma patients have a clinically aggressive form of the disease. Therefore, new strategies are needed to simplify treatment and overcome resistance. Recent studies have demonstrated the involvement of some FOX transcriptional family members, such FOXO3, FOXM1 and FOXK2 with resistance or sensibility to cisplatin, epirubicin and doxorubicin. We identified in 10 patients with MYCN non amplified, mutation in FOXM1, FOXK2 and FOXO3 using whole exome sequencing analysis (NGS). All these patients relapsed and died. Mutation of FOXM1, a potent oncogenic factor, localized in nucleus led increase of expression and activation of two anti-apoptotic targets, BCL2 and BIRC5/Survivin on these patients tumors. BCL2 and BIRC5/Survivin are directly related to drugs resistance of doxorubicin and carboplatin treatment. FOXK2 and FOXO3 mutations decreased expression in nuclear fraction when compared to citoplasmatic fraction. This event led to decreasing of pro apoptotic targets. FOXK2 mutations decreased expression of its transcriptional apoptotic target FOXO3. FOXO3 mutations decreased expression of its targets Bim, p27kip1 e p21. In conclusion, our results have demonstrated that FOXM1, FOXK2 and FOXO3 mutations are associated to treatment resistance observed in this patients and these data may contribute to development of new therapeutic targets that improve the response to treatment of neuroblastoma MYCN non amplified patients