A encefalopatia epiléptica e do desenvolvimento (DEE) constitui um grupo de condições clínicas nas quais o desenvolvimento neuropsicomotor mostra-se alterado independentemente da epilepsia e, frequentemente, de causa genética. O objetivo deste estudo foi descrever as características clínicas e genéticas de uma coorte retrospectiva e parcialmente prospectiva com DEE de início antes dos dois anos de vida. Os critérios de exclusão foram: casos de DEE com prováveis causas ambientais ou decorrentes de anomalias cromossômicas identificadas por microarray cromossômico ou cariótipo; condições clinicamente reconhecíveis, tais como esclerose tuberosa, neurofibromatose e lipofuscinose ceróide. Os pacientes realizaram investigação molecular por sequenciamento Sanger ou por sequenciamento de nova geração, NGS (painel de genes de epilepsia ou exoma completo). De janeiro de 2016 a janeiro de 2021, 150 pacientes foram elegíveis para este estudo. A idade mediana de início de crises foi de 3,2 meses. O diagnóstico genético foi confirmado (casos positivos) em 112 indivíduos: 109 por NGS, sendo 90 exomas e 19 painéis de epilepsia e três por sequenciamento Sanger. Dos 38 indivíduos restantes, considerados como casos negativos: 31 exomas e sete painéis de epilepsia. No conjunto dos 112 casos positivos incluidos nesta investigação, a epilepsia focal e generalizada combinada foi a mais frequente com 55,4% (62/112) e, quando foi possível reconhecer a síndrome, espasmos epilépticos infantis correspondeu a 23,2% (26/112). Os padrões eletrográficos mais encontrados foram aqueles com atividade de base desorganizada e paroxismos multifocais e generalizados (50,9%). Foram identificadas alterações potencialmente patogênicas em 62 genes distintos e duas microdeleções cromossômicas envolvendo mais de um gene. O padrão de herança mais frequente foi o autossômico dominante, correspondendo a 69% dos casos (77/112), seguido por ligado ao X (19%) e finalmente o autossômico recessivo (12%). Um indivíduo apresentava mosaicismo somático e três pacientes herdaram a variante patogênica decorrente de mosaicismo presuntivamente gonadal. O mecanismo mutacional mais frequente em todos os padrões de herança foi missense. Entre os 112 casos positivos, o grupo das canalopatias foi a causa mais frequente (44/112, 39,3%), incluindo SCN1A, presente em 22 pacientes. Entre os casos positivos, seis tinham malformação do desenvolvimento cortical. Dos 150 pacientes, 108 foram incluídos neste estudo antes da realização do teste genético: para este subgrupo, a taxa de positividade inicial foi 60,2% (65/108). Dos 43/108 inicialmente negativos, foi possível conduzir uma reanálise em 26 deles, obtendo um resultado positivo em 10 deles (38,5%), após um intervalo médio de 4,2 anos (mediana de 5,8 anos). Este estudo sugere considerável causa genética nas DEEs de início nos primeiros anos de vida. A investigação genética, preferencialmente por sequenciamento do exoma, deve ser considerada como um exame de primeira linha na avaliação das DEEs, mesmo em casos com malformação do desenvolvimento cortical. Recomenda-se uma reanálise periódica de exoma negativo em pacientes com DEEs. A possibilidade de mosaicismo gonadal deve ser sempre considerada no aconselhamento genético

Developmental and epileptic encephalopathies (DEE) are a group of clinical conditions in which neuropsychomotor development is impacted independently of epilepsy, often with a genetic etiology. We sought to describe clinical and genetic characteristics of a DEE cohort, combining retrospective and prospective case series of individuals with DEE and onset before two years of age. Exclusion criteria included individuals with probable environmental DEEs or those due to chromosomal abnormalities identified by chromosomal microarray or karyotype, in addition to recognizable conditions such as tuberous sclerosis, neurofibromatosis, and ceroid lipofuscinosis. Molecular investigation was performed through Sanger sequencing or next-generation sequencing (NGS) through targeted panels or whole exome. From January 2016 through January 2021, we collected data from 150 eligible subjects. Median age of seizure onset was 3.2 months. A genetic diagnosis was confirmed in 112 individuals: 109 by NGS (90 exomes and 19 targeted panels) and three by Sanger sequencing. In the remaining 38 individuals, 31 exomes and 7 panels were negative. In the subset of individuals with positive genetic testing, combined focal and generalized epilepsy was the most frequently encountered pattern, present in 55.4% (62/112) individuals; infantile spasms were found in 23.2% (26/112). The most frequent EEG findings comprised disorganized background with multifocal and generalized epileptiform discharges in 50.9%. Pathogenic variants were present in 62 single genes, and two individuals had microdeletions spanning more than one gene. The most frequent inheritance pattern was autosomal dominant (69%, 77/112), followed by X-linked (19%), and autosomal recessive (12%). One individual had somatic mosaicism, and three individuals inherited the pathogenic variant through presumed gonadal mosaicism. In all inheritance patterns, the most frequently observed mutational mechanism was missense. Channelopathies were the most frequent etiology (39.3%); 22 individuals had pathogenic variants in SCN1A. Among positive cases, six had malformation of cortical development. Of the 150 subjects, 108 were enrolled prior to genetic testing. In this subset, the diagnostic yield of NGS was 60.2% (65/108). Reanalysis was feasible in 26/43 individuals with negative results. A conclusive diagnosis was obtained in 38.5% (10/26), after a median interval of 5.8 years. In conclusion, this study suggests a considerable genetic burden in early-onset DEEs. NGS (preferably exome), should be considered as an early complementary diagnostic test, even in those individuals with malformations of cortical development. Patients with negative results may benefit from periodic reanalysis of genetic data. Gonadal mosaicism should be considered during genetic counseling