INTRODUÇÃO: As bases genéticas da Deficiência Intelectual (DI) são extremamente heterogêneas, sendo as causas cromossômicas as mais comuns. Dentre as possíveis etiologias muitas são monogênicas. Cerca de 60% dos casos de DI de etiologia genética permanecem sem diagnóstico esclarecido. Em um estudo de prospecção de campo feito no interior do nordeste em áreas com elevada taxa de consanguinidade, identificamos uma grande família consanguínea com 9 adultos afetados descendendo de 4 casais de primos de primeiro grau, que apresentavam deficiência intelectual associada a alterações comportamentais do tipo comportamento paranoide e agressividade, sem alterações dismorfológicas. Nesta família foi evidenciada por meio de sequenciamento de última geração, variante em homozigose do tipo frame shift (c.489_493dupGGGCT) no gene Inositol Monofosfatase 1 (IMPA1), causando uma doença não descrita anteriormente na literatura científica. O produto do IMPA1, a enzima inositol monofosfatase 1, é responsável pelo passo final da biotransformação do trifosfato de inositol e diacilglicerol, dois segundos mensageiros. Adicionalmente, IMPA1 é o principal alvo do lítio, uma droga muito importante para o tratamento do Transtorno Bipolar. Apesar dos estudos prévios que demonstravam as alterações clínicas em modelos animais, não havia descrição na literatura do fenótipo clínico assim como dos mecanismos neurofisiológicos associados a esta mutação. Após a descrição, a condição recebeu a denominação de Retardo Mental Autossômico Recessivo 59 (MRT59) MÉTODOS: Para traçar o perfil cognitivo e o quociente de inteligência (QI) dos pacientes, realizamos avaliação neuropsicológica com o uso do instrumento Weschler Abbreviated Scale of Intelligence (WASI), com grupo controle de familiares portadores e não portadores de variante patogênica no IMPA1. Para avaliação do grau de deficiência e dependências de terceiros, aplicamos o instrumento Medida de Independência Funcional (MIF) com foco no domínio cognitivo da análise. Para avaliação das comorbidades psiquiátricas psicóticas utilizamos o instrumento Mini-International Neuropsychiatric Interview (MINI-5.0, versão em português) nos afetados e familiares. Avaliação neurofisiológica foi feita por meio de registros de EEG em estado de repouso com olhos abertos e olhos fechados, e medidas de EEG quantitativas com potência média e variabilidade da banda de frequência. CONCLUSÃO: A avaliação neuropsicológica demonstrou que todos os afetados têm diagnóstico de deficiência intelectual moderada com variação de QI total (QIT4) de 40 a 44, com acometimento homogêneo tanto de funções verbais como executivas, com diferença estatística bastante significativa em relação aos controles familiares. Na aplicação dos itens do domínio cognitivo da MIF, observamos que todos os afetados necessitam de auxílio de terceiros com necessidade de máxima assistência, que os classifica como deficientes graves. Na análise das comorbidades psiquiátricas com o MINI-6.0 não observamos relação estatística entre o genótipo e a presença de sintomas psicóticos. Medidas quantitativas de EEG, incluindo potência média, frequência dominante e variabilidade de frequência dominante, foram investigadas para associações alélicas, usando teste de associação multivariada baseada em família usando equações de estimação generalizadas. Descobrimos que a perda de função em IMPA1 estava associada a decréscimos relativos na potência da banda teta frontal, bem como variabilidade da banda alfa alterada sem especificidade regional durante a condição de olhos abertos. Para a condição de olhos fechados, houve variabilidade da frequência teta dominante alterada nas regiões central e parietal

INTRODUCTION: The genetic basis of Intellectual Disability (ID) is extremely heterogeneous, with chromosomal causes being the most common. Among the possible etiologies many are monogenic. About 60% of ID cases of genetic etiology remain without a diagnosis. In a field survey conducted in the Northeast in areas with high inbreeding, we identified a large inbred family with 9 affected adults descending from 4 first-degree cousins who had intellectual disability associated with behavioral changes of the type paranoid behavior and aggressiveness, without dysmorphological changes. In this family, frame shift homozygous variants (c.489_493dupGGGCT) in the Inositol Monophosphatase 1 (IMPA1) was evidenced by sequencing of the last generation, causing a disease not previously described in the scientific literature. The IMPA1 product, the enzyme inositol monophosphatase 1, is responsible for the final step of the biotransformation of inositol triphosphate and diacylglycerol, two second messengers. In addition, IMPA1 is the main target of Lithium, a very important drug for the treatment of Bipolar Disorder. Despite previous studies demonstrating clinical changes in animal models, there was no description in the literature of the clinical phenotype as well as the neurophysiological mechanisms associated with this mutation. After the description, the condition received the name of Autosomal Recessive Mental Retardation 59 (MRT59) METHODS: In order to define the cognitive profile and intelligence quotient (IQ) of the participants, we performed a neuropsychological evaluation using the Weschler Abbreviated Scale of Intelligence (WASI) instrument with a heterozygous family control group and without the variant in IMPA1. To assess the degree of disability and dependence of others, we applied the Functional Independence Measure (FIM) instrument focusing on the cognitive domain of the analysis. For the evaluation of psychotic psychiatric comorbidities we used the Mini-International Neuropsychiatric Interview instrument (MINI-5.0, Portuguese version) in the affected and relatives. Neurophysiological assessment was performed through resting EEG records with open eyes and closed eyes and quantitative EEG measurements with mean power and frequency band variability. CONCLUSION: The neuropsychological evaluation showed that all those affected had a diagnosis of moderate intellectual disability with a variation of total IQ (QIT4) of 40 to 44, with homogeneous affection of both verbal and executive functions, with a statistically significant difference in relation to family controls. As a result of the evaluation of the items of the MIF cognitive domain, we observed that all affected people need help from other people, with maximum assistance, which classifies them as severely disabled. In the analysis of psychiatric comorbidities with the MINI-6.0 we did not observe a statistical relationship between the genotype and the presence of psychotic symptoms. Quantitative measures of EEG, including mean power, dominant frequency and dominant frequency variability, were investigated for allelic associations using family-based multivariate association test using generalized estimation equations. We found that IMPA1 loss of function was associated with relative decreases in the power of the frontal theta band as well as variability of the altered alpha band without regional specificity during the open-eyed condition. For the closed-eyes condition, there was variability of the altered dominant theta frequency in the central and parietal regions