• JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
 
  Bookmark and Share
 
 
Mémoire de Maîtrise
DOI
10.11606/D.5.2013.tde-25092013-161402
Document
Auteur
Nom complet
Thais Fernanda de Almeida Galatro
Adresse Mail
Unité de l'USP
Domain de Connaissance
Date de Soutenance
Editeur
São Paulo, 2013
Directeur
Jury
Marie, Suely Kazue Nagahashi (Président)
Lopes, Marilene Hohmuth
Giannella, Maria Lucia Cardillo Correa
Titre en portugais
Estudo das associações moleculares de ID4 em astrocitomas difusamente infiltrativos
Mots-clés en portugais
Astrocitoma
Expressão gênica
Genes TP53/genética
Glioblastoma
Proteínas inibidoras de diferenciação
Resumé en portugais
O inibidor da ligação do DNA 4 (ID4) é membro da família hélice-alça-hélice de fatores de transcrição, presente durante o desenvolvimento embrionário Sistema Nervoso Central, e que tem sido associado à mutações no gene TP53 e a ativação de SOX2. Juntamente com outros fatores de transcrição, ID4 está envolvido no processo de tumorigênese dos astrocitomas, contribuindo para a de-diferenciação celular, a proliferação e a quimiorresistência. Nesse estudo, nosso objetivo foi caracterizar o padrão de expressão de ID4 em astrocitomas humanos difusamente infiltrativos de graus II a IV de malignidade, classificados de acordo com a Organização Mundial de Saúde (OMS); correlacionar os níveis de expressão de ID4 com os de SOX2, SOX4, OCT-4 e NANOG, juntamente com o status mutacional de TP53; e correlacionar os resultados com os dados de sobrevida dos pacientes com GBM. PCR quantitativo em tempo real (qRT-PCR) foi realizado em 130 amostras de astrocitomas para obter a expressa relativa de cada gene, mostrando hiperexpressão de todos os fatores de transcrição analisados nas amostras tumorais. Correlação positiva foi encontrada comparando a expressão relativa de ID4 em astrocitomas infiltrativos com a expressão de SOX2 (r=0.50; p<0.005), SOX4 (r=0.43; p<0.005) e OCT-4 (r=0.39; p<0.05). Os resultados da análise mutacional de TP53 permitiu comparações entre os grupos mutado e não-mutado apenas nos casos de astrocitomas de baixo grau (AGII), que demonstraram altos níveis de ID4, SOX2 e SOX4 nos casos mutados (p<0.05). Esse padrão foi mantido em amostras de glioblastoma (GBM) secundário e foi confirmado por imunohistoquímica. A combinação da hiperexpressão de ID4, SOX4 e OCT-4 conferiu uma menor sobrevida (mediana de 6 meses) muito menor aos pacientes de GBM do que a hipoexpressão (mediana de 18 meses). Uma vez que ID4 isoladamente e SOX4 e OCT-4 como um complexo ativam a transcrição de SOX2, é possível que múltiplas vias de ativação de SOX2 prejudiquem o prognóstico dos pacientes de GBM. Esses resultados sugerem uma via comum para esses quatro alvos na tumorigênese dos astrocitomas, com ID4 surgindo como um novo alvo para estudos e terapias futuras
Titre en anglais
Molecular associations of ID4 in diffusely infiltrative astrocytomas
Mots-clés en anglais
Astrocytoma
Gene expression
Genes TP53/genetics
Glioblastoma
Inhibitors of differentiation proteins
Resumé en anglais
Inhibitor of DNA Binding 4 (ID4) is a member of the helix-loop-helix ID family of transcription factors, mostly present in the central nervous system during embryonic development, that has been associated with TP53 mutation and activation of SOX2. Along with other transcription factors, ID4 has been implicated in the tumorigenic process of astrocytomas, contributing to cell dedifferentiation, proliferation and chemoresistance. In this study, we aimed to characterize the ID4 expression pattern in human diffusely infiltrative astrocytomas of World Health Organization (WHO) grades II to IV of malignancy (AGII-AGIV); to correlate its expression level to that of SOX2, SOX4, OCT-4 and NANOG, along with TP53 mutational status; and to correlate the results with the clinical end-point of overall survival among glioblastoma patients. Quantitative real time PCR (qRT-PCR) was performed in 130 samples of astrocytomas for relative expression, showing up-regulation of all transcription factors in tumor cases. Positive correlation was found when comparing ID4 relative expression of infiltrative astrocytomas with SOX2 (r=0.50; p<0.005), SOX4 (r=0.43; p<0.005) and OCT-4 (r=0.39; p<0.05). The results from TP53 coding exon analysis allowed comparisons between wild-type and mutated status only in AGII cases, demonstrating significantly higher levels of ID4, SOX2 and SOX4 in mutated cases (p<0.05). This pattern was maintained in secondary GBM and further confirmed by immunohistochemistry. Combined hyperexpression of ID4, SOX4 and OCT-4 conferred a much lower (6 months) median survival than did hypoexpression (18 months). Because both ID4 alone and a complex of SOX4 and OCT-4 activate SOX2 transcription, it is possible that multiple activation pathways of SOX2 impair the prognosis of GBM patients. These results imply a similar pathway for these four targets in astrocytoma tumorigenesis, with ID4 appearing to be a new target for further studies and therapies
 
AVERTISSEMENT - Regarde ce document est soumise à votre acceptation des conditions d'utilisation suivantes:
Ce document est uniquement à des fins privées pour la recherche et l'enseignement. Reproduction à des fins commerciales est interdite. Cette droits couvrent l'ensemble des données sur ce document ainsi que son contenu. Toute utilisation ou de copie de ce document, en totalité ou en partie, doit inclure le nom de l'auteur.
Date de Publication
2013-09-26
 
AVERTISSEMENT: Apprenez ce que sont des œvres dérivées cliquant ici.
Tous droits de la thèse/dissertation appartiennent aux auteurs
Centro de Informática de São Carlos
Bibliothèque Numérique de Thèses et Mémoires de l'USP. Copyright © 2001-2022. Tous droits réservés.