Síndromes miastênicas congênitas (SMC) constituem um grupo raro de doenças genéticas com fenótipo muitas vezes difícil de distinguir clinicamente entre elas. Há ainda sobreposição de aspectos clínicos de SMC com algumas miopatias. Dessa forma, uma melhor caracterização clínica das diferentes formas de SMC seria de grande importância. O presente estudo teve os seguintes objetivos: 1) caracterizar clinicamente os pacientes com SMC em nosso meio; 2) identificar mutações mais frequentes em genes que causam SMC em nosso meio; 3) correlacionar as mutações encontradas com o quadro clínico dos pacientes. Assim, foram analisadas características clínicas, histológicas e eletrofisiológicas de uma coorte de 79 pacientes (57% mulheres) com suspeita de SMC um serviço terciário no Brasil. Estes pacientes eram de 68 famílias não relacionadas, com idades entre 1 e 69 anos (média: 26,7). As características clínicas observadas foram correlacionadas com o diagnóstico molecular final. Foram coletados dados de avaliações clínicas e exames auxiliares e amostras de sangue foram submetidas a testes moleculares, incluindo sequenciamento de nova geração, tal qual exoma, para aqueles não diagnosticados por sequenciamento Sanger de regiões estratégicas dos principais genes. Após análise molecular, os casos foram estratificados em quatro categorias: diagnóstico confirmado de SMC (51 pacientes), diagnóstico de condição não- SMC (cinco pacientes), diagnóstico provável de SMC (sete pacientes) e casos não resolvidos (16 pacientes). Os achados clínicos foram comparados entre o grupo com diagnóstico molecular confirmado de SMC e os grupos: não resolvido e não-SMC. Pacientes classificados como prováveis SMC foram excluídos da comparação. CHRNE foi o gene afetado em 22 famílias, seguido por RAPSN (n=5), COL13A1 (n=3), DOK7 (n=3), COLQ (n=2), GFPT1 (n=2), SCN4A (n=1), CHAT (n=1), CHRNA1 (n=1) e GMPPB (n=1). Foram significativamente mais frequentes nos casos confirmados de SMC: presença de história familiar; alterações motoras na primeira infância; presença de fraqueza de membros, fraqueza facial, fraqueza mastigatória, crises miastênicas frequentes, alterações eletrofisiológicas do defeito da junção neuromuscular e alterações miopáticas leves na biópsia muscular. Nenhum caso com sintomas exclusivamente oculares foi confirmado como SMC, o que também foi estatisticamente significante. Em contraste, nos casos não-SMC, a deficiência intelectual foi significativamente mais frequente e as alterações eletrofisiológicas menos frequentes. Concluímos que CHRNE foi o principal gene envolvido, e mutações em RAPSN foram relevantes em nossa população. A pesquisa de mutações comuns nos 3 genes mais relacionados a SMC (c.130dupG em CHRNE, p.N88K em RAPSN e c.1124_1127dupTGCC em DOK7) pode levar a um diagnóstico molecular de mais de 60% dos casos. Provavelmente há casos de CMS relacionados a genes ainda não descritos em nossa população, ou pode haver contribuição significativa de mutações intrônicas, ou grandes deleções/duplicações na etiologia de SMC, visto que cerca de 20% dos casos não foram solucionados. Algumas características clínicas, e principalmente alterações eletrofisiológicas típicas são capazes de predizer o diagnóstico molecular de SMC. Além disso, alterações miopáticas também podem ser uma característica frequente.

Congenital myasthenic syndromes (CMS) comprise a rare group of genetic diseases with phenotype that can be difficult to be distinguished between their selves. Yet, overlap with clinical aspects of some myopathies is seen. Thus, more precise mapping of clinical features to final diagnosis is valuable to improve this situation. This study had the following objectives: 1) to characterize clinically patients with CMS in our environment; 2) to identify more frequent mutations in genes that cause CMS in our environment 3) to correlate the mutations found with the clinical condition of patients. The clinical, histological and electrophysiological characteristics of a large cohort of 79 patients (57% female) with suspected CMS from a tertiary center in Brazil were analyzed. They were from 68 unrelated families, and age varied from 1 to 68 years (mean: 26.7). Observed features were correlated with the final molecular diagnosis. Data from clinical evaluations and ancillary exams were collected and blood samples were submitted to molecular tests, which included new generation sequencing, like whole exome sequencing, for those not diagnosed by Sanger sequencing of hotspots of the main genes. Cases were stratified into four categories: confirmed diagnosis of CMS (51 cases), confirmed diagnosis of other condition (non-CMS) (five cases), probable diagnosis of CMS (seven cases), and unsolved cases (16 cases). Clinical findings were compared between the group with a confirmed molecular diagnosis of CMS and the groups: unsolved and non-CMS. Patients classified as probable were excluded from the comparison. CHRNE was the defective gene in 22 families, and was followed by RAPSN (n=5), COL13A1 (n=3), DOK7 (n=3), COLQ (n=2), GFPT1 (n=2), SCN4A (n=1), CHAT (n=1), CHRNA1 (n=1), and GMPPB (n=1). Were significantly more frequent in CMS confirmed cases the presence of: family history; early infancy clinical features; limb weakness, facial weakness, masticatory weakness, frequent myasthenic crisis, electrophysiological alterations of neuromuscular junction defect and mild myopathic alterations on muscle biopsy. No cases with exclusive ocular symptoms were confirmed as CMS, which was also statistically significant. In contrast, in non-CMS cases, intellectual disability was significantly more frequent, and electrophysiology alterations less frequent. In conclusion, CHRNE was the main gene involved in CMS, and mutations in the RAPSN gene were relevant in our population. Search for common mutations in the 3 genes most frequently related to CMS (c.130dupG in CHRNE, p.N88K in RAPSN, and c.1124_1127dupTGCC in DOK7) could lead to a molecular diagnosis of more than 60% of cases. There are probably cases of CMS related to genes not yet described in our population, or may be significant contribution of intronic mutations or major deletions/duplications in the etiology of CMS since approximately 20% of cases were unable to reach a diagnosis. Some clinical features, and especially typical electrophysiological changes, are able to predict the molecular diagnosis of SMC. In addition, myopathic changes can also be a frequent feature.