Introdução: Meningiomas são tumores que são originados das células meningoteliais e representam aproximadamente 30% de todos os diagnósticos neoplásicos do sistema nervoso central. O estudo sobre marcadores tumorais em meningiomas, que possam estimar prognóstico, tem crescido, porém ainda precisam de validação científica. Os meningiomas grau I são tumores benignos ou típicos, representando de 88-94% de todos os meningiomas. Os meningiomas atípicos são os de "grau intermediário" (grau II) que representam 4,7% - 7,2% dos meningiomas e estão associados a 29%-52% de recidiva após a ressecção. Adicionalmente, este grupo de tumores apresentam uma tendência à malignização, devido a maior propensão para migração da célula tumoral e infiltração do parênquima adjacente. A variante anaplásica (grau III) é mais rara, respondendo por 1% - 3% de todos os meningiomas, e são associados a um pobre prognóstico com média de sobrevida de 1,5 anos após o estabelecimento do diagnóstico. Objetivo: Identificar marcadores tumorais, que sejam preditores de recorrência em meningiomas atípicos (grau II da Organização Mundial da Saúde). Materiais e Métodos: Inicialmente, fizemos uma revisão da casuística do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HC-FMUSP). Como segunda subsequente realizamos revisões bibliográficas, através da plataforma PubMed, para entender melhor a história natural da doença e suas particularidades, como: faixa etária, localizações tumorais específicas, tipo de apresentação clínica, resposta à radioterapia como tratamento adjuvante e características moleculares associadas aos meningiomas. Na última etapa do projeto realizamos estudo de exoma e transcriptoma por sequenciamento em larga escala em 91 casos com caracterização e seguimento clínicos de pelo menos 5 anos e em busca de marcadores moleculares preditivos de recorrência e progressão tumoral. Resultados: Na população jovem (abaixo de 20 anos), duas características se destacaram: predominância masculina e alta incidência de meningiomas atípicos; meningiomas localizados na região espinhal, predominaram na coluna torácica, sendo majoritariamente benignos; meningiomas localizados nos ventrículos cerebrais, são prevalentemente benignos, sendo o subtipo fibroso o mais encontrado; meningiomas múltiplos, apresentaram v predominância de tumores benignos, com a maioria dos tumores sendo pequenos e assintomáticos; tratamento adjuvante com a radioterapia, mostrou um impacto positivo na redução de recorrência, bem como prolongou o tempo livre de doença, embora resultados controversos também tenham sido observados na revisão da literatura. A abordagem molecular de larga escala do presente estudo revelou uma assinatura de expressão gênica relacionada ao ciclo celular e ao remodelamento da matrix extracelular como preditores de recorrência e progressão tumorais com impacto no tempo de sobrevida total e tempo de sobrevida livre de doença. Conclusão: Os meningiomas atípicos apresentam uma reprogramação metabólica com ativação do metabolismo oxidativo, do ciclo celular, concomitantemente a um remodelamento da matrix extracelular que propicia a redução da adesão celular, perda do controle da migração celular e a evasão imune da célula tumoral. Foram identificados potenciais candidatos nestas vias de sinalização para novas estratégias terapêuticas para meningiomas atípicos.

Introduction: Meningiomas are tumors that originate from meningothelial cells and represent approximately 30% of all neoplastic diagnoses in the central nervous system. The studies on tumor markers in meningiomas, which can estimate prognosis, have grown, but still need scientific validation. Grade I meningiomas are benign or typical tumors, accounting for 88-94% of all meningiomas. Atypical meningiomas are "intermediate grade" (grade II) which represent 4.7% - 7.2% of meningiomas and are associated with 29% -52% of recurrence after resection. Additionally, this group of tumors has a tendency towards malignancy, due to a greater propensity for cell migration and infiltration of the adjacent parenchyma. The anaplastic variant (grade III) is rare, accounting for 1% - 3% of all meningiomas, and is associated with a poor prognosis with a mean survival of 1.5 years after establishing the diagnosis. Objective: To identify tumor markers that are predictive of recurrence in atypical meningiomas (WHO grade II). Methods: Initially, we reviewed the casuistry of the Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HC-FMUSP). As subsequent stage, we carried out bibliographic reviews, through the PubMed platform, to better understand the natural history of the disease and its particularities, such as: age group, specific tumor locations, type of clinical presentation, response to radiotherapy as an adjuvant treatment and molecular characteristics associated with meningiomas. In the last stage, we performed an exome and transcriptomic analysis of 91 selected cases with clinical characterization and follow-up for at least 5 years to search for predictive molecular markers of tumor recurrence and tumor progression. Results: In the young population (under 20 years old), two characteristics stood out: male predominance and high incidence of atypical meningiomas; meningiomas located in the spinal region predominated in the thoracic spine, being mostly benign; meningiomas located in the cerebral ventricles were predominantly benign, being the fibrous subtype the most found; multiple meningiomas presented as benign tumors, being the majority of tumors small and asymptomatic; adjuvant treatment with radiotherapy showed a positive impact in vii reducing recurrence, as well as prolonging disease-free time, although controversial results were also observed in the literature review. The high throughput sequencing approach of the present study revealed a gene expression profile related to cell cycle and extracellular matrix remodeling as predictive markers of tumor recurrence and tumor progression with impact in overall survival time and disease-free survival time. Conclusion: The atypical meningiomas presented a metabolic reprogramming with activation of oxidative metabolism, concomitant to an extracellular matrix remodeling, which provided cell-adhesion decrease, loss of cell migration control and immune evasion of the tumoral cell. Potential candidates for new therapeutic strategies for atypical meningiomas were identified in these signaling pathways.