Nos últimos 50 anos, o transplante de fígado tem evoluído rapidamente, despontando como terapia definitiva para a insuficiência hepática em estágio terminal. A grande maioria dos fígados usados para transplantes são obtidos de doadores com diagnóstico de morte encefálica (ME). A ME é caracterizada por uma resposta inflamatória generalizada que resulta em deterioração dos órgãos periféricos. Esse processo é mediado principalmente por citocinas, que amplificam a imunogenicidade do enxerto. Nesse contexto, investigamos a resposta imunológica em um modelo de ME e analisamos os efeitos da talidomida, uma droga com propriedades imunomoduladoras. A ME foi induzida em ratos Lewis machos. Foram estudados 3 grupos: Controle (animais sham-operados); ME (animais submetidos à ME através do aumento da pressão intracraniana); ME + Talidomida (animais submetidos a ME tratados com talidomida). 6 horas após a ME, analisamos a PAM, os níveis plasmáticos das enzimas AST, ALT, LDH, ALP, além da expressão de mediadores da resposta imune (TNF-, IL-1, IL-6 e IL-10) no tecido hepático e na circulação sistêmica. Além disso, determinamos a expressão gênica de MHC Classe I e MHC Classe II, bem como o infiltrado de macrófagos no fígado. Ensaios de Gel-Shift e Super-Shift também foram realizados para avaliar a atividade do NF-B e o envolvimento das subunidades p50, p65 e c-Rel no tecido hepático. As propriedades imunomoduladoras da talidomida foram eficazes em reduzir as citocinas pró-inflamatórias (local e plasmática), além do infiltrado de macrófagos, levando a uma melhora da lesão hepática, determinada pela redução das enzimas circulantes. Os efeitos da talidomida ocorreram, possivelmente, por meio da supressão da ativação do NF-B. Tomado em conjunto, esses resultados apresentam fortes evidências que os efeitos imunomoduladores da talidomida parecem prevenir o aumento da imunogenicidade no tecido hepático durante a ME, um processo aparentemente mediado pela atividade do NF-B. Ademais, esses achados fornecem importantes insights para a utilização da talidomida como droga imunossupressora e, talvez, como um alvo para futuras terapias direcionadas para melhorar a imunogenicidade do enxerto e, consequentemente, no impacto potencial da sobrevida do órgão transplantado

Over the past 50 years, liver transplantation has advanced dramatically and is considered the definitive therapy for end-stage liver failure. A vast majority of the livers used for transplantation are obtained from brain-dead donors. Brain death (BD) is characterized by a generalized inflammatory response that results in multiorgan damage. This process is mainly mediated through cytokines, which amplify the graft immunogenicity. Thus, we investigated the immunological response in a brain death liver donor model and analyzed the effects of thalidomide, a drug with powerful immunomodulatory properties. BD was induced in male Lewis rats. We studied three groups: Control (sham-operated rats), BD (rats subjected to brain death by increasing intracranial pressure) and BD + Thalidomide (BD rats receiving thalidomide after brain death). 6 hours after BD, serum levels of AST, ALT, LDH, and ALP as well as systemic and hepatic levels of TNF-, IL1-, IL-6, and IL-10 were analysed. We also determined the mRNA expression of MHC Class I and Class II, NF-B, and macrophage infiltration. NF-B was also examined by Gel-Shift, and p50, p65 and c-Rel subunits by Super-Shift. The immunomodulatory properties of thalidomide were effective in decreasing systemic and local pro-inflammatory cytokines, as well as inflammatory cell infiltration, leading to an improvement of liver damage as reflected in decreased hepatic enzymes levels. Furthermore, the immunomodulatory effects of thalidomide possibly were through suppression of NF-B activation. In addition, these data show evidence of potent immunomodulatory effects of thalidomide that appear to prevent increased immunogenicity. Taken together, these data provide key insights into the understanding of the immune response in brain dead organ donor, as well as to the potential use of thalidomide as a immunosuppressant and, perhaps, as a target for future therapies directed towards ameliorate the graft immunogenicity, and beneficial effect in outcome after transplantation