Introdução: A prevalência do Transtorno Depressivo Maior (TDM) é superior a 163 milhões de pessoas. TDM é a principal causa de suicídios, sendo essa a segunda causa de mortalidade na população entre 15-29 anos de idade. Mais de 30% dos pacientes com TDM são resistentes ao tratamento (DRT) medicamentoso e psicoterápico. A DRT compromete a qualidade de vida, eleva a morbi-mortalidade e acarreta custos sociais substanciais. Embora existam vários tratamentos utilizando a neuromodulação, há uma paucidade de opções que proporcionem um efeito terapêutico duradouro, independente da adesão dos pacientes e simultaneamente evitando a abertura do crânio. A estimulação trigeminal externa aplicada aos pacientes com DRT resultou em melhora da depressão. A estimulação elétrica trigeminal subcutânea (EETs) é utilizada para o tratamento de dores oro-faciais refratárias. A EETs foi utilizada como terapia adjuvante no tratamento da DRT. Materiais e Métodos: Esse estudo é duplamente coberto, randomizado, unicêntrico, com duração de 1 ano. Vinte participantes diagnosticados com DRT receberam EETs ativa ou controle (estimulação desligada) durante 24 semanas. Houve um cruzamento unidirecional escalonado durante a segunda metade da fase randomizada. Todos os participantes receberam estimulação ativa durante a fase aberta do estudo (24 semanas). A média de idade ± desvio padrão foi de 50,4 ± 7,2 anos, 16/20 (80%) pacientes eram do sexo feminino; a duração média desde o diagnóstico de depressão era de 19,05 ± 12,05 anos. O desfecho primário foi a diferença da média de pontuação na escala de depressão de Hamilton 17 itens (HDRS-17, variação: 0-52, sendo que números mais altos indicam maior severidade) entre os grupos na 14ª semana, ajustando-se para as pontuações iniciais (média de duas medidas). Foram implantados eletrodos bilateralmente no subcutâneo, direcionados às sobrancelhas, para estimular o ramo V1 do nervo trigêmeo. Duas semanas após a cirurgia, dez participantes foram randomizados para receberem EETs ativa. Durante as visitas, o grupo controle recebeu estimulação ativa por 1 minuto, de modo a experimentar parestesia na fronte, sendo a estimulação desligada na sequência. Participantes recebendo EETs ativa foram liberados com amplitudes abaixo do limiar sensitivo, dessa forma assegurando o cegamento da estimulação recebida. O pesquisador nãoencoberto era o eletrofisiologista. Participantes do grupo controle cruzaram para EETs ativa apenas se as pontuações de HDRS-17 fossem iguais ou piores do que as iniciais, a partir da 14a semana. Participantes sob efeito placebo foram mantidos sem estimulação até a recaída. Nesse momento, eles passavam a receber EETs ativa. Os participantes inicialmente randomizados para EETs ativa assim permaneceram (cruzamento unidirecional). As medidas de desfechos secundários foram o Inventário de Depressão de Beck (BDI-SR), Inventário de Sintomatologia Depressiva (IDS30-SR), Qualidade de vida versão curta-36 (SF36), Questionário de satisfação e prazer de vida (Q-LES-Q), e Udvalg Kliniske undersøgelser (UKU) de efeitos colaterais. Resultados: Na semana 14, as pontuações do HDRS-17 caíram de 21,4 ± 2,89 e 19,95 ± 2,13 para 10,6 ± 5,85 e 16,9 ± 5,34 nos grupos sob EETs ativa e controle, respectivamente (p = 0,019). A diferença média da pontuação de HDRS-17 entre os grupos foi de 6.3 pontos (95% intervalo de confiança: -11,1; -1,5). No grupo sob estimulação ativa, três pacientes estavam em remissão, quatro eram respondedores completos, um era respondedor parcial e dois eram não-respondedores. No grupo controle, um paciente estava em remissão, quatro eram respondedores parciais e cinco eram não-respondedores (p = 0,056). O efeito placebo estendeu-se por 16 semanas em 8/10 (80%) dos indivíduos. O BDI-SR e o IDS30-SR melhoraram em ambos os grupos em comparação às pontuações iniciais (p < 0,0001), porém não foram observadas diferenças entre os grupos na semana 14. Os questionários SF-36 e Q-LES-Q evidenciaram resultados semelhantes. Foram reposicionados 4/40 (10%) eletrodos a fim de evitar-se potencial erosão. Nenhuma infecção, erosão ou migração ocorreu. Dos 45 eventos adversos reportados, 38 (84,45%) foram leves. Na conclusão do estudo, 55% da coorte estava em remissão e adicionais 10% eram respondedores completos. Os antidepressivos permaneceram inalterados durante o estudo. Conclusão: Este é o primeiro estudo que avalia a estimulação trigeminal subcutânea para depressão resistente ao tratamento. Os pacientes randomizados para estimulação ativa demostraram uma diminuição significativa da severidade da depressão, mesmo com a presença do efeito placebo em ambos os grupos. A tolerância e a adesão ao tratamento foram excelentes. O efeito placebo foi avaliado detalhadamente. Após 1 ano da EETs, a pontuação medida pelo HDRS-17 decresceu 60%

Introduction: The prevalence of Major Depression Disorder (MDD) in the population is over 163 million people. MDD is the leading cause of suicides, the second mortality cause among 15-29 years-olds. Over 30% of MDD patients are treatment-resistant (TRD) to medication and psychotherapy. TRD impairs quality of life, raises morbimortality, entailing substantial societal costs. Although multiple neuromodulation treatments exist, there is a gap of options conferring a sustained effect, bypassing patients compliance and need to open the skull. External trigeminal stimulation applied to TRD patients resulted in decreased depression severity. Subcutaneous trigeminal stimulation (sTNS) is used for refractory orofacial pain. We applied sTNS as adjuvant neuromodulation in TRD patients. Materials and Methods: In this 1-year, single-center, double-blind trial, 20 TRD participants were randomized to active vs. sham(off) sTNS for 24 weeks. There was a staggering one-way crossover as the placebo effect faded during the second half of the randomized period. Participants received active stimulation during the open-label phase (24 weeks). Mean age ± SD was 50.4 ± 7.2 years, 16/20 (80%) were female; the mean depression duration was 19.05 ± 12.05 years. The primary outcome was between group-difference of 17-items Hamilton Depression scale (HDRS-17, range:0-52, higher numbers indicating more severe depression) at 14th week adjusted to baseline composite scores. Bilateral electrodes were implanted under the eyebrow to stimulate the V1 branch of the trigeminal nerve. Two weeks after surgery, ten participants were randomized to active sTNS. The sham group experienced paresthesia in the forehead for 1 minute during visits. Sham and active STN participants were discharged off stimulation and at a sub-sensory threshold, respectively, assuring blinding of stimulation assignment. The unblinded researcher was the electrophysiologist. At week14, subjects under sham sTNS crossed over to active sTNS only if HDRS17scores were equal or worse than baseline. If any sham participant disclosed a placebo response, they remained off stimulation until relapse. At this moment, they shifted to active sTNS. Participants initially randomized to active sTNS kept on stimulation (one-way crossover). Secondary outcomes measures were the Beck Depression Inventory (BDI-SR), Inventory of Depressive Symptomatology (IDS30-SR), Short form-36 quality of life(SF-36), Quality of life enjoyment and satisfaction questionnaire (Q-LES-Q), and side effects scale. Results: At week 14, HDRS-17 scores raised from 21.4 ± 2.89 and 19.95 ± 2.13 to 10.6 ± 5.85 and 16.9 ± 5.34 for active and sham sTNS, respectively (p = 0.019). The least-square mean difference of HDRS-17 between groups was 6.3 points (95% CI: -11.1; -1.5). At week 14, there were three remitters, four complete-responders, one partial-responder, and two non-responders in the active stimulation group. There was one remitter, four partial-responders, and five non-responders in the sham group (p-value = 0.056). The placebo effect lasted 16 weeks for 8/10 (80%) of the subjects. BDI-SR and IDS30-SR decreased in both groups compared to baseline scores (p-value < 0.0005). Between-group differences were not observed at week 14. SF-36 and Q-LES-Q questionnaires showed similar findings. We repositioned 4/40 (10%) electrodes to avoid a potential erosion. No infection, erosion, nor migration occurred. Out of 45 reported adverse events, 38 (84.45%) were mild. At 1-year, 55% and 10% were remitters and complete responders, respectively. Antidepressants were kept unchanged throughout the trial. Conclusion: This trial is the first to evaluate subcutaneous trigeminal stimulation for treatment-resistant depression. Patients randomized to active stimulation showed a significant decrease in depression severity despite grouplevel placebo response, with excellent tolerance and compliance. Placebo response was carefully evaluated. After 1-year of sTNS, HDRS-17 scores improved 60%