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Tese de Doutorado
DOI
10.11606/T.5.2016.tde-06062016-113050
Documento
Autor
Nome completo
Christiane Pellegrino Rosa
E-mail
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
São Paulo, 2015
Orientador
Banca examinadora
Teixeira, Manoel Jacobsen (Presidente)
Vasconcelos, Dewton de Moraes
Amorim, Robson Luis Oliveira de
Andrade, Daniel Ciampi Araujo de
Valverde Filho, João
Título em português
Impacto no sistema imunológico da utilização prolongada de morfina para tratamento da dor
Palavras-chave em português
Bombas de infusão implantáveis
Citocinas
Doença crônica
Dor
Linfócitos
Morfina
Resumo em português
Introdução. Apesar das evidências dos efeitos imunomodulatórios da morfina, não há na literatura estudos que tenham comparado a interação entre citocinas, imunidade celular (linfócitos T, B e NK) e a administração prolongada de morfina administrada pelas vias oral ou intratecal em doentes com dor crônica neuropática não relacionada ao câncer. Foram avaliados de forma transversal e comparativa 50 doentes com diagnóstico de dor lombar crônica e com presença de radiculopatia (dor neuropática) previamente operados para tratar hérnia discal lombar (Síndrome Dolorosa Pós- Laminectomia), sendo 18 doentes tratados prolongadamente com infusão de morfina pela via intratecal com uso de sistema implantável no compartimento subaracnóideo (grupo intratecal); 17 doentes tratados prolongadamente com morfina pela via oral (n=17) e 15 doentes tratados com fármacos mas sem opióides (grupo sem opioide). Foram analisadas as concentração das citocinas IL-2, IL-4, IL-8, TNFalfa, IFNy, IL-5, GM-CSF, IL-6, IL-10 e IL-1beta no plasma e no líquido cefalorraquidiano; imunofenotipagem de linfócitos T, B e células NK e avaliados os Índice de Escalonamento de Opióide (em percentagem de opióide utilizada e em mg), dose cumulativa de morfina (mg), duração do tratamento em meses, dose final de morfina utilizada (em mg), e equivalente de morfina por via oral (em mg). Resultados. Não houve diferença estatisticamente significativa entre o número de linfócitos T, B e NK nos doentes com morfina administrada pelas vias IT, VO e os não usuários de morfina. Houve correlação positiva entre as concentrações de linfócitos T CD4 e o Índice de Escalonamento de Opióide (em % e mg) nos doentes tratados com morfina por via intratecal. Houve correlação negativa entre as concentrações de células NK (CD56+) e o Índice de Escalonamento de Opióide (em % e mg) nos doentes tratados com morfina por via intratecal. Houve correlação positiva entre o número de células NK (CD56+) e a dose cumulativa de morfina (em mg) administrada pelas vias intratecal e oral. Houve correlação positiva entre as concentrações de linfócitos T CD8 e a duração do tratamento em meses nos doentes tratados com morfina pela via oral. As concentrações de IL-8 e IL-1beta foram maiores no LCR do que no plasma em todos os doentes da amostra analisada. As concentrações de IFNy no LCR foram maiores nos doentes que utilizavam morfina pela via oral e nos não usuários de morfina do que nos que a utilizavam pela via intratecal. As concentrações de plasmáticas de IL-5 foram maiores nos doentes utilizavam morfina pela via oral ou intratecal do que nos que não a utilizavam. A concentração de IL-5 no LCR correlacionou-se negativamente com a magnitude da dor de acordo com a EVA nos doentes tratados com morfina pelas via oral ou intratecal. Nos doentes tratados com morfina pelas via oral ou intratecal, a concentração de IL-2 no LCR correlacionou-se positivamente com a magnitude da dor de acordo com a EVA e negativamente com o Índice de Escalonamento de Opióide (em % e mg) e a dose cumulativa de morfina (em mg). As concentrações plasmáticas de GMCSF foram maiores nos doentes utilizavam morfina pela via oral ou intratecal do que nos não a utilizavam. A concentração de TNFalfa no LCR nos doentes tratados com morfina pela via intratecal correlacionou-se negativamente com o Índice de Escalonamento de Opióide (em % e mg), a dose cumulativa de morfina (em mg) e dose equivalente por via oral (em mg) de morfina. A concentração plasmática das citocinas IL-6 e IL-10 correlacionou-se negativamente com a duração do tratamento (em meses) nos doentes tratados com morfina administrada pela via oral. O Índice de Escalonamento de Opióide (em mg e %) correlacionou-se negativamente com as concentrações no LCR de IL-2 e TNFalfa nos doentes tratados com morfina administrada pela via intratecal. O Índice de Escalonamento de Opióide (em mg e %) correlacionou-se negativamente com as concentrações no LCR de IL-2 e IL-5 nos doentes tratados com morfina administrada pela via oral. Houve correlação negativa entre a intensidade da dor de acordo com a EVA e as concentrações de IL-5 e IL-2 no LCR nos doentes tratados com morfina administrada pelas vias oral e intratecal. Houve correlação negativa entre a intensidade da dor de acordo com a EVA e as concentrações plasmáticas de IL-4 nos doentes tratados com morfina administrada pela via intratecal. Houve correlação negativa entre a intensidade da dor de acordo com a EVA e as concentrações plasmáticas de IL-1beta nos doentes tratados com morfina administrada pela via intratecal. Conclusões: Os resultados sugerem associações entre citocinas e imunidade celular (células T , B e NK) e o tratamento prolongado com morfina administrada pela via oral ou intratecal. Estes resultados podem contribuir para a compreensão da imunomodulação da morfina administrada por diferentes vias em doentes com dor neuropática crônica não oncológica . São necessários mais estudos sobre os efeitos da morfina sobre o sistema imunológico
Título em inglês
Impact on the immune system of long-term morphine used through oral or spinal route in the treatment of neuropathic non-cancer pain
Palavras-chave em inglês
Chronic disease
Implantable Infusion pumps
Lymphocyte
Morphine
Pain, Cytokines
Resumo em inglês
Objective: To analyze plasma and cerebrospinal fluid (CSF) cytokine levels and cell-mediated immunity (T, B and NK cells) of chronic neuropathic pain patients under long-term morphine treatment administered through the oral or spinal routes. Design: Cross- sectional clinical and laboratory analysis. Subjects:Fifty ambulatory patients with diagnosis of chronic low back pain and presence of radiculopathy (neuropathic pain) previously operated to treat lumbar disc hernia (failed back surgery syndrome) receiving long term morphine treatment (minimum 180 days); 18 patients receiving long term morphine into the intrathecal space through a implanted pump ("spinal group"); 17 patients treated with long-term oral morphine ("oral group") and 15 patients treated with non-opioid analgesics ("without opioid group"). Methods: Were analyzed plasma and cerebrospinal fluid concentrations of 10 cytokines using a multiplex system (Luminex®) for the following cytokines: IL- 2, IL-4, IL-8, TNFalfa, IFNy, IL-5, GM-CSF, IL-6, IL-10 and IL-1beta; immunophenotyping of lymphocytes T, B and NK cells. Results: There were no significant group demographic differences. No significant T, B and NK cells differences were observed between the 3 groups. CD4 levels and Opioid Escalation Index (OEI) were positively correlated in spninal group. NK cells levels and OEI were negatively correlated in spinal group. NK cells levels and cumulative morphine dose were positively correlated in spninal and oral groups. CSF concentrations of IL-8 and IL-1beta were higher than plasma concentrations in all groups. CSF concentration of FNg were higher in oral and without opioid group. Plasma IL-5 concentrations were higher in the oral and spinal groups compared to without opioid group. CSF concentration of IL-5 was negatively correlated with pain intensity in the oral and spinal groups. CSF concentrations of IL-2 was positively correlated with pain intensity and negatively correlated with OEI and cumulative morphine dose in the oral and spinal groups. GM-CSF plasma concentrations were higher in oral and spinal group compared to without opioid group. TNFa CSF concentrations was negatively correlated with OEI, cumulative morphine dose and equivalent oral morphine dose in the spinal group. IL-6 and IL-10 plasma concentrations were negatively correlated with treatment duration in the oral group. OEI The significant inverse correlations observed between pain intensity and the plasma IL-6 and IL-10 concentrations in patients receiving longterm i.t. opioids for chronic pain management, suggests that these cytokines are worthy of further investigation as possible biomarkers of persistent pain. CSF concentrations of IL-2 and TNFa were negatively correlated with OEI in spinal group. CSF concentrations of IL-2 and IL-5 were negatively correlated with OEI in oral group and with pain intensity in the oral and spinal group. Plasma concentrations of IL-4 was negatively correlated with pain intensity in spinal group. Plasma concentrations of IL-1beta were negatively correlated with pain intensity in spinal group. Conclusions: The results suggest associations between long term morphine treatment administered by oral or spinal routes and cytokines concentrations and cellmediated immunity (T, B and NK cells). These results can contribute to the understanding of immunomodulation by morphine administered through diferent routes in patients with chronic neuropathic non-cancer pain. Further studies on the effects of morphine on the immune system are needed
 
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Data de Publicação
2016-06-06
 
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