O diabetes mellitus (DM) compreende um grupo de alterações metabólicas caracterizadas por hiperglicemia resultante de defeitos na secreção de insulina e, ou sua ação. No diabetes mellitus monogênico (DMM), que corresponde a 1%-4% de todos os casos de diabetes mellitus diagnosticados abaixo dos 30 anos, o fenótipo é ocasionado por alterações genéticas ou epigenéticas em loci únicos. Possui uma etiologia genética extremamente heterogênea, com mais de 40 subtipos já descritos, cada um com seu fenótipo e padrão de herança característicos. MODY (Maturity-Onset Diabetes of the Young) é o subtipo mais prevalente de DMM; e compartilha inúmeros de seus loci causais com a etiopatogenia de outra apresentação monogênica de DM, Diabetes Mellitus Neonatal (DMN). A confirmação do diagnóstico clínico, independente do subtipo, deve ser realizada por análise genético-molecular. O teste genético é demasiado importante para a precisa classificação do fenótipo, predição do provável curso clínico e adequado aconselhamento genético. Estudos em diferentes casuísticas de pacientes portadores de diabetes monogênico demonstram que os genes atualmente conhecidos como relacionados ao fenótipo ainda não explicam 100% dos casos clinicamente diagnosticados. O presente trabalho teve como objetivo identificar variantes causativas em genes ainda não conhecidos como relacionados aos fenótipos de MODY e Diabetes Mellitus Neonatal. Para isso foi realizado o estudo do exoma (Whole Exome Sequencing) em pacientes clinicamente diagnosticados e que possuem exame genético prévio negativo para alterações em todos os genes associados já descritos. Dezesseis probandos com diagnóstico clínico de MODY (14) ou Diabetes Mellitus Neonatal (2), além de 5 familiares, foram submetidos ao sequenciamento e estudo do exoma. Em 68,7% (11/16) deles foi possível identificar 1 ou mais genes candidatos à associação fenotípica causal. Dentre aqueles com MODY, a taxa de descoberta foi de 60% (3/5) naqueles com diagnóstico clínico-laboratorial sugestivo de MODY GCK e 88,8% (8/9) em MODY não GCK. Nenhum gene candidato foi priorizado no grupo com DMN. Dentre os 14 loci únicos mapeados, recorrência, intracoorte ou na literatura médico-científica, foi observada em apenas 3 deles (KL | PTPRD | ZBED3). Destacamos ainda a identificação de alelo candidato no gene OPA1, em paciente com apresentação atípica da já documentada Atrofia Óptica Autossômica Dominante com ou sem Surdez e Diabetes. Os resultados aqui obtidos possibilitam não apenas uma ampliação da heterogeneidade genética do DM de origem monogênica como também uma expansão no espectro de manifestações fenotípicas deste subtipo raro de disglicemia

Diabetes mellitus (DM) is a metabolic disease characterized by hyperglycemia resulting from defects in insulin secretion/action. In monogenic diabetes mellitus (MDM), which corresponds to 1%-4% of DM diagnosed until the third decade of life, the phenotype is caused by genetic or epigenetic mutations in a single locus. MDM is genetically heterogeneous, with more than 40 associated genes, each one with its clinical characteristic and mendelian and no-mendelian inheritance pattern. MODY (Maturity-Onset Diabetes of the Young) is the most prevalent MDM subtype, with a remarkable genetic etiology overlapping with Neonatal Diabetes Mellitus (NDM). Clinical diagnosis confirmation must be performed by genetic test, which is important for accurate phenotype classification, prediction of clinical course, and adequate genetic counseling. MDM genetic screening, in different cohorts, has been demonstrated that currently genes associated to this phenotype still do not explain 100% of clinically diagnosed cases. This study aimed to identify novel candidate genes not yet related to MODY and Neonatal Diabetes Mellitus. Whole Exome Sequencing (WES) study was performed in clinically diagnosed MODY and NDM patients who have a previous negative genetic test for genes already associated with which phenotype. Sixteen probands, 14 MODY and 2 NDM, in addition to 5 family members, were submitted to WES. In 68.7% (11/16) of them it was possible to identify 1 or more candidate gene for phenotypic association. The discovery rate among MODY probands was 60% (3/5) in those with MODY GCK and 88.8% (8/9) in MODY not GCK. No candidate genes were identified in NDM probands. Fourteen candidate loci were prioritized, with intracohort or literature recurrence in 3 of them (KL | PTPRD | ZBED3). Additionally, we identify a possible new phenotype spectrum of the Autosomal Dominant Optical Atrophy with or without Deafness and Diabetes (OPA1). This WES study will allow not only an expansion of MDM genetic heterogeneity, but also an extension in the phenotypic spectrum of this rare subtype of dysglycemia