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Tesis Doctoral
DOI
https://doi.org/10.11606/T.5.2021.tde-28092021-123423
Documento
Autor
Nombre completo
Vânia Balderrama Brondani
Dirección Electrónica
Instituto/Escuela/Facultad
Área de Conocimiento
Fecha de Defensa
Publicación
São Paulo, 2021
Director
Tribunal
Fragoso, Maria Candida Barisson Villares (Presidente)
Antonini, Sonir Roberto Rauber
Costa, Marcia Helena Soares
Xavier, Ana Claudia Latrônico
Título en portugués
Análise dos genes ATRX e ZNRF3 como fatores de prognóstico do carcinoma adrenocortical
Palabras clave en portugués
Carcinoma adrenocortical
Expressão gênica
Glândulas suprarrenais.
Tumor adrenal pediátrico
Resumen en portugués
O carcinoma adrenocortical (CAC) é uma neoplasia rara e geralmente associada a um prognóstico desfavorável. Estudos pan-genomicos demonstraram o envolvimento dos genes ATRX e ZNRF3 no processo da tumorigênese adrenal, porém, esses dados não foram validados em tumores de coorte adulta e pediátrica na população brasileira, particularmente em pacientes das regiões sul e sudeste do Brasil, onde a variante patogênica germinativa p.R337H-TP53 é prevalente. O objetivo principal dessa tese foi avaliar o número de cópias do ATRX e ZNRF3 e suas expressões gênicas e proteicas, numa coorte adulta e pediátrica, com CAC e tumor adrenal pediátrico (TAP), respectivamente, associados ou não a variante patogênica germinativa p.R337H-TP53. O objetivo secundário foi definir o valor prognóstico das alterações moleculares e expressão proteica dos genes ATRX e ZNRF3, e suas correlações com os dados clínicos e hormonais. A coorte de tumores composta por 37 CAC e 16 TAP foi submetida a técnica de MLPA e RT-qPCR. Registramos a alteração no número de cópias no gene ATRX e ZNRF3 em 9,37% e 38,70%, respectivamente, da coorte adulta, e em 15,38% e 30,76%, respectivamente, da coorte pediátrica. A frequência registrada em ambos os genes, da coorte brasileira, são superiores aos encontrados nas publicações médicas. As alterações no número de cópias e das expressões gênicas de ambos os genes não apresentaram valor prognóstico associado. Entretanto, observamos que a alteração no número de cópias do ZNRF3 teve relação com a secreção hormonal SDHEA, na coorte adulta (p=0,045), enquanto na coorte pediátrica teve relação com os critérios histopatológicos, ausência de mitoses atípicas, de necrose tumoral e com a variante patogênica germinativa p.R337H do TP53 (p=0,018, p=0,045, e p=0,045, respectivamente). A coorte de tumores submetidos a técnica de imunohistoquímica foi composta por 82 CAC e 52 TAP. A coorte, foi agrupada em tissue microarray (TMA), foi avaliada por dois patologistas com expertise na análise da glândula adrenal. A fraca expressão proteica dos genes ATRX e ZNRF3 foram associadas a uma diminuição na sobrevida global (SG) da coorte adulta (p=0,045, p=0,012, respectivamente). A forte expressão proteica dos genes ATRX e ZNRF3 foram associadas a uma maior sobrevida livre de recorrência (SLR) (p=0,027 e p=0,005, respectivamente). Na coorte pediátrica não estabelecemos valor prognóstico de ambas as expressões proteicas dos genes ATRX e ZNRF3; observamos nessa coorte uma correlação positiva da expressão proteica do gene ATRX com o escore de Wieneke e o escore de Weiss (p=0,004 e p=0,001, respectivamente). O conhecimento da biologia tumoral é fundamental para individualizar o tratamento dos pacientes com CAC, permitindo com que a equipe multidisciplinar desenvolva uma terapêutica direcionada e mais efetiva. Nossos dados corroboram com os resultados dos estudos pangenomicos sobre a tumorigenese adrenal. Utilizamos uma ferramenta de fácil acesso na prática clínica, a expressão proteica por imunohistoquimica dos genes ATRX e ZNRF3, como fator de prognóstico nos pacientes adultos com CAC. Essa mesma ferramenta também se mostrou promissora em pacientes pediátricos pelas correlações com fatores prognósticos já estabelecidos na literatura para essa população
Título en inglés
Analysis of ATRX and ZNRF3 genes as prognostic factors of adrenocortical carcinoma
Palabras clave en inglés
Adrenal glands.
Adrenocortical carcinoma
Gene expression
Pediatric adrenal tumor
Resumen en inglés
Adrenocortical carcinoma (CAC) is rare neoplasia and is usually associated with an unfavorable prognosis. Pan-genomic studies have demonstrated the involvement of the ATRX and ZNRF3 genes in the adrenal tumorigenesis process. However, these data have not been validated in Brazilian adult and pediatric cohort tumors, particularly in patients from the south and southeast regions of Brazil, where the germinative pathogen p.R337H-TP53 variant is prevalent. Our main objective was to evaluate the number of copies of ATRX and ZNRF3 genes and their gene and protein expressions, in an adult and pediatric cohort, with CAC and pediatric adrenal tumor (TAP), respectively, associated or not with the germinative pathogenic p.R337H -TP53 variant. The secondary objective was to define the prognostic value of the ATRX and ZNRF3 molecular findings and protein expression and their correlations with clinical and hormonal data. The tumor cohort composed of 37 CAC and 16 TAP was submitted to the MLPA and RT-qPCR technique. We found alterations in the number of copies in the ATRX and ZNRF3 gene in 9.37% and 38.70% of the adult cohort, respectively, and 15.38% and 30.76% of the pediatric cohort, respectively. The recorded frequency of both genes in this Brazilian cohort is higher than those found in medical publications. The alterations in the number of copies and gene expressions of both genes did not have a prognostic value. However, we observed that the difference in the number of copies of ZNRF3 was related to the SDHEA hormonal secretion in the adult cohort (p = 0.045). In the pediatric cohort, it was related to histopathological criteria, absence of atypical mitoses, tumor necrosis, and the germinative pathogenic p.R337H of TP53 variant(p = 0.018, p = 0.045, and p = 0.045, respectively). The tumor cohort submitted to immunohistochemistry was composed of 82 CAC and 52 TAP. Two pathologists with expertise in the adrenal gland evaluated the cohort. The low ATRX and ZNRF3 protein expressions were associated with decreased adult overall survival (SG) (p = 0.045, p = 0.012, respectively). The high ATRX and ZNRF3 protein expression were associated with a more prolonged recurrence-free survival (SLR) (p = 0.027 and p = 0.005, respectively). In the pediatric cohort, we did not establish a prognostic value for both protein expressions. We observed in the pediatric cohort a positive correlation of the ATRX gene protein expression with the Wieneke score and the Weiss score (p = 0.004 and p = 0.001, respectively). Knowledge of tumor biology is essential to individualize the CAC treatment, allowing the multidisciplinary team to apply a targeted and more effective therapy. Our data corroborate with the pan-genomic study results about adrenal tumorigenesis. We use an accessible and easy tool in clinical practice, ATRX and ZNRF3 protein expression by immunohistochemistry, as a prognostic factor in adult patients with CAC. This same tool has shown a promising value in pediatric patients due to the correlations with classic prognostic factors already established in the literature
 
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Fecha de Publicación
2021-09-28
 
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