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Master's Dissertation
DOI
https://doi.org/10.11606/D.5.2021.tde-28092021-105818
Document
Author
Full name
Nathalia Garcia Bianchi Pereira Ferreira
E-mail
Institute/School/College
Knowledge Area
Date of Defense
Published
São Paulo, 2020
Supervisor
Committee
Carvalho, Luciani Renata Silveira de (President)
Batista, Rafael Loch
Garmes, Heraldo Mendes
Oliveira, Manuel Herminio de Aguiar
Title in Portuguese
Investigação molecular por exoma em pacientes consanguíneos com hipopituitarismo congênito
Keywords in Portuguese
Análise molecular
Anormalidades congênitas
Consanguinidade
Exoma
Hipopituitarismo
Nanismo hipofisário
Abstract in Portuguese
Objetivo: O hipopituitarismo congênito é a deficiência de um ou mais hormônios hipofisários, sendo muito comum a deficiência do hormônio de crescimento (GH). Pode também ser isolado ou estar associado à deficiência de outros hormônios da hipófise (1) . Este trabalho teve por objetivo de avaliar o exoma em filhos de pais consanguíneos e portadores de hipopituitarismo congênito, para não apenas determinar a etiologia genética nessa população de alta suscetibilidade, mas também fazer, quando necessário, a relação genótipo-fenótipo com posterior estudo funcional. Pacientes e Método: Avaliação do exoma em 16 pacientes, filhos de pais consanguíneos e portadores de hipopituitarismo congênito, que são acompanhados no ambulatório de hipopituitarismo da Unidade de Endocrinologia do Desenvolvimento. O desenvolvimento das técnicas de biologia molecular com análise da região traduzida de todos os éxons do genoma humano, denominado exoma ou sequenciamento paralelo em larga escala (SPLE), levou ao diagnóstico molecular crescente na pesquisa de doenças genéticas. Os modelos animais foram uma ferramenta importante na busca da associação de genótipo-fenótipo em humanos através da pesquisa de variantes em genes específicos encontrados com alterações em camundongos e, depois, avaliados em humanos pelo método de Sanger (2) . Resultados: A taxa de diagnóstico molecular de pacientes portadores de distúrbios do desenvolvimento hipofisário, os quais foram acompanhados no Ambulatório de Endocrinologia do Desenvolvimento com a metodologia de Sanger, foi de 13,4%, avaliando os genes GH1, GHRHR, HESX1, PROP1 e GLI2. Corroborou-se também esse dado por metanálise realizada por De Rienzo et al. com estimativa de 12,4%, podendo chegar a 63% em casos familiares (3) . Conclusão: Na filtragem de variant call formats (VCF), em busca de variantes alélicas deletérias e mutation annotation format (MAF) 1%, foram encontrados dois casos: paciente 1, com variante alélica no gene GH1 c.171delT (p.Phe 57Leufs*43), e paciente 2, com gene CDH2 c.865G>A (p.Val289Ile). Portanto, o diagnóstico molecular foi esclarecido em 12,5% (2/16) ao avaliar pacientes com hipopituitarismo congênito. Assim, a maioria permaneceu sem diagnóstico molecular, sugerindo outros mecanismos não avaliados, como poligenicidade, variantes não exônicas, fatores epignéticos e ambientais responsáveis pelo fenótipo.
Title in English
Molecular investigation by exome in consanguineous patients with congenital hypopituitarism.
Keywords in English
Congenital abnormalities Dwarfism pituitary
Consanguinity
Cytogenetic analysis.
Exome
Hypopituitarism
Abstract in English
Objective: Congenital hypopituitarism is the deficiency of one or more pituitary hormones, with GH deficiency being very common. It can be isolated or associated with deficiency of other pituitary hormones 1 . This study had the objective of evaluating the exome in patients with congenital hypopituitarism, children of consanguineous parents, in order not only to determine the genetic etiology in this discharge population susceptibility, but also, whenever necessary, to make the genotype-phenotype relationship with later functional study. Patients and Methodology: Exome evaluation in 16 patients, children of consanguineous parents and patients with congenital hypopituitarism, who follow up at the hypopituitarism outpatient clinic of the Development Endocrinology Unit. The development of molecular biology techniques with the analysis of the translated region of all exons of the human genome, called exome or next generation sequencing, has led to an increasing molecular diagnosis in the search for genetic diseases. Animal models were an important tool in the search for genotype-phenotype association in humans through the search for variants in specific genes found altered in mice and evaluated in humans by the Sanger method. Results: The molecular diagnosis of patients with pituitary developmental disorders monitored at the development endocrinology outpatient clinic, using the Sanger 2 methodology, was 13.4%, evaluating the GH1, GHGR, HESX1, PROP1 and GLI2 genes. This data was also corroborated by a meta- analysis, carried out by De Rienzo et al., which was estimated at 12.4%, reaching 63% in family 3 cases. Conclusion: In the filtering of variant call formats (VCF), in the search for harmful allelic variants and mutation annotation format (MAF) 1%, there were two cases: patient 1, with allelic variant in the gene GH1 c.171delT (p.Phe 57Leufs*43), and patient 2, with gene CDH2 c.865G>A (p.Val289Ile). Therefore, the molecular diagnosis was clarified in 12.5% (2/16) of the patients with congenital hypopituitarism evaluated. Thus, the majority remained without molecular diagnosis, suggesting other mechanisms not evaluated, such as polygenicity, non- exonic variants, epigenetic and environmental factors responsible for the phenotype.
 
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Publishing Date
2021-09-29
 
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