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Doctoral Thesis
DOI
https://doi.org/10.11606/T.5.2020.tde-28012021-130319
Document
Author
Full name
Amanda Meneses Ferreira Lacombe
E-mail
Institute/School/College
Knowledge Area
Date of Defense
Published
São Paulo, 2020
Supervisor
Committee
Fragoso, Maria Candida Barisson Villares (President)
Lerário, Antonio Marcondes
Lotfi, Claudimara Ferini Pacicco
Vieira Neto, Leonardo
Title in Portuguese
Proteína Esterol O-acilcoenzima A: colesterol aciltransferase 1 (SOAT1): um novo marcador preditivo de agressividade dos carcinomas do córtex suprarrenal  
Keywords in Portuguese
Carcinoma do córtex suprarrenal
Expressão gênica
Imuno-histoquímica
Marcadores biológicos do tumor
Mitotano
Prognóstico
Sobrevida
Abstract in Portuguese
Introdução: O carcinoma do córtex suprarrenal (CCS) é uma malignidade rara associada a um prognóstico reservado na maioria dos pacientes. Além do prognóstico desfavorável, as alternativas de tratamento são escassas e, apesar de muitos progressos no conhecimento da patogênese da doença, pouco se evoluiu em relação a sua terapêutica. Desta forma, o estabelecimento de novos marcadores prognósticos que possam contribuir para o desenvolvimento de tratamentos-alvo é de grande interesse. A esterol O-acilcoenzima A: colesterol aciltransferase 1 (SOAT1) é uma enzima codificada pelo gene SOAT1, o qual é alvo da ação do fator de transcrição esteroidogênico 1 (SF-1). A SOAT1 está envolvida na esterificação do colesterol e na formação das partículas de gordura ou "lipid droplets". Recentemente foi demonstrado que a inibição in vitro da SOAT1 resulta em comprometimento da esteroidogênese e da viabilidade celular no CCS. Até o momento não há estudos que avaliaram o impacto da expressão da SOAT1 no prognóstico e nos desfechos clínicos de pacientes com CCS. Objetivos: Avaliar a expressão do gene e da proteína SOAT1 no CCS e correlacioná-la com as características clínicas, bioquímicas e anatomopatológicas e com os desfechos clínicos sobrevida livre de recorrência (SLR), sobrevida livre de progressão (SLP) e sobrevida global (SG); avaliar a expressão proteica da SOAT1 no tumor primário versus a expressão proteica deste marcador em metástases de CCS em diferentes sítios; comparar a expressão proteica da SOAT1 com a expressão do SF-1 e avaliar o impacto da expressão proteica da SOAT1 na resposta ao tratamento com mitotano. Métodos: Analisamos a expressão gênica e proteica da SOAT1 avaliada por meio da reação em cadeia da polimerase quantitativa em tempo real (qRT-PCR) e por imuno-histoquímica (IHQ) em três micromatrizes teciduais (TMAs): dois TMAs foram confeccionados a partir de amostras tumorais de carcinomas primários (escore de Weiss ? 3) de 112 pacientes adultos e um TMA foi confeccionado a partir de amostras tumorais de 42 metástases de CCS de 19 pacientes. Dois patologistas experientes avaliaram os resultados imuno-histoquímicos de forma cega e independente utilizando uma abordagem semi-quantitativa. Resultados: A expressão proteica da SOAT1 foi heterogênea. Na série de tumores primários e de metástases, 37,5% e 36%, respectivamente, apresentaram expressão proteica forte (escore > 2). A expressão forte da proteína SOAT1, nos tumores primários, correlacionou-se com características de maior agressividade no CCS como com a secreção excessiva de cortisol pelo tumor e com o status de hipercortisolismo (p = 0,01), com o estadiamento avançado ao diagnóstico (ENSAT 3 e 4; p = 0,011) e com um índice de proliferação celular Ki67 mais elevado (p = 0,002). A expressão forte da SOAT1 foi um fator preditivo independente para uma menor SG (risco relativo (RR) 2,15; intervalo de confiança (IC) 95% 1,26-3,66; p = 0,005) e para uma menor SLR em pacientes com doença localizada ao diagnóstico que foram submetidos à ressecção cirúrgica completa do tumor primário (RR 2,1; IC 95% 1,09-4,06; p = 0,027). Nas metástases a expressão proteica da SOAT1 enquadrou-se na mesma categoria de expressão que a do tumor primário em 72% dos casos; contudo, não se correlacionou de forma estatisticamente significante com as características clínicas, bioquímicas e histológicas. A expressão do SF-1 foi positiva na maioria dos casos, tendo sido demonstrada em 92% dos tumores primários e em 74% das metástases. A expressão da SOAT1 e do SF-1 foram concordantes em cerca de dois terços dos casos. A expressão proteica da SOAT1, isoladamente, não predisse a resposta ao tratamento com mitotano, tanto no contexto adjuvante quanto no contexto paliativo. Conclusões: A expressão proteica da SOAT1 tem valor prognóstico no CCS, definindo um subgrupo de pacientes com prognóstico mais reservado. Reforçamos a importância de que a SOAT1 seja investigada como um possível alvo terapêutico nos pacientes portadores desta neoplasia maligna
Title in English
Sterol O-acylcoenzyme A: cholesterol acyltransferase 1 (SOAT1): a new predictive marker for aggressiveness of adrenocortical carcinomas
Keywords in English
Adrenocortical carcinoma
Gene expression
Immunohistochemistry
Mitotane
Prognosis
Survival
Tumor markers
Abstract in English
Introduction: Adrenocortical carcinoma (ACC) is a rare cancer associated with poor prognosis in most patients. In addition to the unfavorable prognosis, alternative treatments are lacking, and there has been a lack of significant advances in the development of treatments. Thus, the establishment of new prognostic markers that can contribute to the development of target therapies is of enormous interest. Sterol O-acylcoenzyme A: cholesterol acyltransferase 1 (SOAT1) is an enzyme encoded by the SOAT1 gene, which is the target of steroidogenic transcription factor 1 (SF-1). SOAT1 is an enzyme involved in cholesterol esterification and lipid droplet formation. Recently, it was demonstrated that, in vitro, SOAT1 inhibition leads to impaired steroidogenesis and cell viability in ACC. To date, no studies have addressed the impact of SOAT1 expression on ACC prognosis and clinical outcomes. Aims: We aimed to evaluate the correlation between SOAT1 expression and the clinical, biochemical and anatomopathological characteristics, recurrence-free survival (RFS), progression-free survival (PFS) and overall survival (OS) associated with ACC and to evaluate SOAT1 protein expression in the primary tumor versus that in ACC metastases at different sites. We also intended to compare SOAT1 protein expression with SF-1 expression and to evaluate the impact of SOAT1 protein expression in response to treatment with mitotane. Methods: We evaluated SOAT1 gene and protein expression through real-time quantitative polymerase chain reaction (qRT-PCR) and immunohistochemistry (IHC) in three tissue microarrays (TMAs), respectively. Two TMAs were prepared from primary carcinoma samples (Weiss score ? 3) from 112 adult patients, and one TMA was prepared from tumor samples from 42 ACC metastases from 19 patients. Two experienced pathologists evaluated the immunohistochemical results blindly and independently using a semiquantitative approach. Results: SOAT1 protein expression was heterogeneous. Among the primary tumors and metastases, 37.5% and 36%, respectively, demonstrated strong protein expression (score > 2). In the primary tumors, strong SOAT1 protein expression was correlated with features of high aggressiveness in ACC, such as excessive cortisol secretion by the tumor and with the hypercortisolism status (p = 0.01), with an advanced stage at diagnosis (ENSAT 3 and 4; p = 0.011) and with a higher Ki67 index (p = 0.002). Strong SOAT1 protein expression was an independent predictive factor of decreased OS (hazard ratio (HR) 2.15; 95% confidence interval (CI) 1.26-3.66; p = 0.005) and decreased RFS in the subgroup of patients with localized disease at diagnosis who underwent complete surgical resection of the primary tumor (HR 2.1; 95% CI 1.09-4.06; p = 0.027). For the metastases, the level of SOAT1 protein expression resulted in their being included in the same expression category as the primary tumor in 72% of the cases, but it was not correlated in a statistically significant way with the clinical, biochemical or histological characteristics. The SF-1 expression status was positive in most cases (92% of primary tumors and 74% of metastases). The expression levels of SOAT1 and SF-1 were similar in approximately two-thirds of the cases. SOAT1 expression alone did not predict the response to treatment with mitotane in both the adjuvant and palliative settings. Conclusions: Our findings demonstrated that the detection of SOAT1 protein expression has prognostic value in ACC, defining a subgroup of patients with poorer prognosis. We also reinforced the importance of investigating SOAT1 as a possible therapeutic target for patients with ACC
 
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Publishing Date
2021-02-02
 
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