Introdução: O Hipogonadismo Hipogonadotrófico Isolado congênito (HHC) é causado por um defeito na produção ou secreção de GnRH pelo hipotálamo ou pela resistência hipofisária à ação do GnRH. O HHc é uma condição rara, clínica e geneticamente heterogênea; cerca de 50 a 60% dos indivíduos afetados apresentam anosmia associada, caracterizando a síndrome de Kallmann. Com o avanço das técnicas de biologia molecular na última década, um número cada vez maior de defeitos genéticos tem sido implicado na patogênese molecular do HHC congênito. No entanto, atualmente somente cerca de 40 a 50% dos casos de HHC apresentam diagnóstico molecular definido. O estudo das CNVs é indicado para investigação molecular de fenótipos sindrômicos complexos, porém até o presente momento, essa analise ainda não havia sido utilizada em uma grande coorte de pacientes com HHC. O Single Nucleotide Polymorphism Array (SNP-array) é uma técnica de citogenômica que permite avaliar, com uma maior resolução a detecção de variação no número de cópias (copy number variation - CNV). Objetivos: Detectar deleções ou duplicações submicroscópicas em um grupo selecionado de pacientes de HHC com apresentação sindrômica sem causa definida. Identificar novas regiões cromossômicas e/ou novos genes possivelmente relacionados à etiologia da HHC. E estabelecer a correlação entre o genótipo mutante e o fenótipo observado nesses pacientes. Pacientes e Métodos: A coorte foi constituída por 50 indivíduos, dos quais: 35 homens e 15 mulheres; 21 com síndrome de Kallmann e 29 com HHC normósmico. Onze deles apresentavam alguma característica clinica adicional não relacionada ao quadro reprodutivo, como defeitos da linha da média, malformações renais, surdez, anormalidades esqueléticas, alterações neurológicas ou distúrbios psiquiátricos. Os achados foram comparados com CNVs descritas em bancos de dados de controles normais compilados pelo Database of Genomic Variants, e também pelos estudos de CNV em indivíduos com fenótipos alterados, depositados no banco de dados do DECIPHER (Database of Chromosomal Imbalance and Phenotype in Humans Using Ensemble Resources). Resultados: Foram identificadas 21 CNVs em 19 pacientes e entre os resultados mais importantes, destacamos três CNVs identificadas em regiões cromossômicas com genes codificantes e associados a síndromes conhecidas. Duas foram classificadas como patogênicas. Ambas deleções: uma de 515 kb, localizada no cromossomo 16 associada à síndrome de microdeleção 16p11.2 e a outra, de 598 kb localizada no cromossomo 15 abrangendo o gene SIN3A causador da síndrome Witteveen-Kolk. A terceira CNV foi uma VUS de destaque por ser uma duplicação de 40,6 kb do tipo intragênica envolvendo o gene KMT2C, causador da Síndrome de Kleefstra tipo 2 possivelmente associada ao HHC em alguns casos. Conclusão: Os resultados obtidos sugerem a associação de síndromes complexas ao HHC colocando principalmente os genes SIN3A e o KMT2C como possíveis genes candidatos nas próximas investigações de casos de HHC. Nossos resultados corroboram as evidências atuais da importância da análise global do número de cópias genômicas como um teste genético-clínico para elucidação diagnóstica em pacientes com HHC especialmente os casos sindrômicos

Congenital isolated hypogonadotropic hypogonadism (IHH) is a rare condition caused by GnRH deficiency, due to defective hypothalamic gonadotropin-releasing hormone (GnRH) production or secretion, or by pituitary resistance to the GnRH action. Congenital IHH is more prevalent in men and about 50% to 60% of affected individuals present with associated anosmia or hyposmia, characterizing Kallmann's syndrome. On the last years, with the advancing on the molecular biology field, a growing number of genetic defaults have been linked to the CHH molecular pathogenesis. On the other hand, nowadays, only 40% to 50% of the CHH have a defined molecular diagnostic. The copy number variation (CNV) study is used to search for complex syndromic phenotypes, but until the present moment, this analysis was not yet used in a large coort of patients with CHH. The Single Nucleotide Polymorphism Array (SNP-array) is a citogenomic technique that allows the evaluation, with better resolution, and the detections of CNV. Objective: The present project was developed with the objective of detect submicroscopic deletions or duplications in a selected group of CHH patients with syndromic presentation that have no defined cause. Identify new chromosomic regions and/or new genes possibly related to the CHH etiology. And to establish correlations with the genotypes and the phenotype observed in these patients. Patients and Method: The coort has 50 individuals, been 35 men and 15 women; 21 with Kallman syndrome and 29 with normosmic CHH. Eleven of then present some additional clinical feature not related to the reproductive phenotypes, like defaults on the midline, kidney malfrormations, deafness, skeleton malformation, neurologic disorders or psychiatric disturbance. The findings were analyzed and compared to CNV founded from normal controls previously described and compiled by the Database of Genomic Variants, and also by the previous studies of CNV from individuals with some phonetical feature, from the DECIPHER (Database of Chromosomal Imbalance and Phenotype in Humans Using Ensemble Resources). Results: Twenty-one CNVs were identified in 19 patients and, among the most important results, three of them stand out, located in chromosomic regions with codifying genes and associated with already known syndromes. Two of them were deletions and classified as pathogenic: one with 515 kb on the 16o chromosome, linked to the 16p11.2 microdeletion syndrome, and other one, also a deletion, with 598 kb, sited on the 15o chromosome, compassing the SIN3A gene liked to the Witteveen-Kolk syndrome. The third CNV is a VUS (variant of unknown significance), highlighted by been a type intragenic duplication with 40.6 kb, compassing the KMT2C gene, responsible for the Kleefstra Syndrome 2, possibly associated to CHH in some cases. Conclusion: The results founded suggest an association between these complex syndromes and CHH, and emphasize specially the SIN3A and KMT2C genes as possible candidates in future assays for patients with CHH. Our results enhance the actual evidences that elevate the importance of the CNV analysis as a genetic-clinic test to diagnostic elucidation in CHH patients, specially the syndromic cases