Introdução: A baixa estatura é uma condição que acomete aproximadamente 2,3% da população. Embora a baixa estatura possa ser manifestação clínica de uma doença subjacente, em torno de 70% das crianças baixas encontram-se saudáveis, com avaliação clínica e laboratorial sem achados relevantes que justifiquem o distúrbio de crescimento. Essas crianças são classificadas como tendo baixa estatura idiopática (BEI). Objetivo: Este estudo teve como objetivo determinar a frequência de causas monogênicas da baixa estatura em crianças inicialmente classificadas como tendo BEI. Métodos: Foram selecionadas de forma prospectiva 43 crianças com baixa estatura (escore Z de altura -2) sem causa definida após investigação clínica, laboratorial e radiográfica, como definido pelo consenso de baixa estatura idiopática para abordagem genética como parte da investigação inicial. Todos os 43 pacientes incluídos no estudo foram submetidos a um painel customizado que contém aproximadamente 100 genes relacionados a distúrbio de crescimento e análise por Amplificação Multiplex de Sondas Dependente de Ligação (MLPA) para o gene SHOX e suas regiões regulatórias. Alguns pacientes mais informativos (com baixa estatura familiar, desproporção corpórea ou algum achado esquelético inespecífico) que continuaram sem diagnóstico genético após abordagem por painel de genes, foram submetidos a análise de sequenciamento exômico. Resultados: Através do painel de genes, foi possível estabelecer a causa genética da baixa estatura em 10 dos 43 pacientes investigados, o que nos forneceu uma taxa diagnóstica de 23,2%. Desses, três pacientes tiveram mais de uma alteração genética patogênica ou provavelmente patogênica que justifica a causa da sua baixa estatura. Oito pacientes que continuaram sem diagnóstico genético foram submetidos a análise de exoma e foi possível diagnosticar 3 deles (37,5%). Levando em consideração a casuística total (n=43), com a abordagem genética por sequenciamento paralelo em larga escala (painel ou exoma) foi possível estabelecer um diagnóstico genético em 13 de 43 pacientes (30,2%), sendo que a abordagem por exoma conferiu um acréscimo de 7% na taxa diagnóstica. Os achados genéticos são em maioria relacionados à genes que participam diretamente da regulação da cartilagem de crescimento: SHOX (três deleções em heterozigose), ACAN (uma variante de ponto e um rearranjo complexo), IHH (duas variantes), NPR2, FGFR3, COL2A1, LTPB3 e ERF (cada um com uma variante). Uma variante foi identificada no gene GHSR que é associado ao eixo GH-IGF1 e três variantes estão em genes relacionados à via RAS-MAPK (CBL, NF1 e no PTPN11). Não há diferenças clínicas entre os pacientes com ou sem diagnóstico genético que pudessem orientar uma abordagem através de gene candidato. Conclusão: Uma abordagem de sequenciamento paralelo em larga escala pode determinar a etiologia genética de baixa estatura em 13/43 crianças (30,2%) com BEI, retirando o termo idiopático de sua classificação clínica

Introduction: Short stature is a condition that affects approximately 2.3% of the population. Although short stature may be a clinical manifestation of an underlying disease, in about 70% of children with short stature are healthy, with clinical and laboratory evaluation without relevant findings that justify the growth disorder. These children are classified as having idiopathic short stature (ISS). Objectives: This study aimed to determine the frequency of monogenic causes of short stature in children initially classified as having ISS. Methods: We prospectively selected 43 children with short stature (height SDS -2) with no defined cause after clinical, laboratory and radiographic investigation, as defined by the idiopathic short stature consensus, for genetic approach as part of the initial investigation. All 43 patients included in the study underwent a customized panel containing approximately 100 genes related to growth disorder-related and Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification (MLPA) analysis for the SHOX gene and its regulatory regions. Some more informative patients (with familial short stature, body disproportion or nonspecific skeletal finding) who continued without a genetic diagnosis after the gene panel approach underwent to exome sequencing analysis. Results: Through gene panel analysis, it was possible to establish the genetic cause of short stature in 10 of the 43 patients investigated, which provided us a diagnostic yield of 23.2%. Of these, three patients had more than one pathogenic or likely pathogenic genetic alteration that justifies their short stature. Eight patients who still without a genetic diagnosis underwent to exome sequencing analysis and it was possible to diagnose 3 of them (37.5%). Considering the total cohort (n=43), with the genetic approach by next-generation sequencing (NGS) (panel or exome) it was possible to establish a genetic diagnosis in 13 of 43 patients (30.2%), and the approach by exome conferred a 7% increase in the diagnostic yield. The genetic findings are mostly related to growth plate: SHOX (3 heterozygous deletion), ACAN. (One point variant and 1 complex rearrangement, IHH (2 variants), NPR2, FGFR3, COL2A1, LTPB3 e ERF (one variant each gene). One variant was identified in the GHSR gene that is associated with the GH-IGF1 axis and three variants are in genes related to the RAS-MAPK pathway (CBL, NF1 and PTPN11). There are no clinical differences between patients with or without genetic diagnosis that could guide a candidate gene approach. Conclusion: Next-generation sequencing approach can determine the genetic etiology of short stature in 13/ 43 children (30.2%) initially classified as ISS, removing the term idiopathic from their clinical classification