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Tese de Doutorado
DOI
10.11606/T.5.2010.tde-21092010-095750
Documento
Autor
Nome completo
Daniella de Jesus Patrick Carminatti Romanholi
E-mail
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
São Paulo, 2010
Orientador
Banca examinadora
Salgado, Luiz Roberto (Presidente)
Abucham Filho, Júlio Zaki
Cunha Neto, Malebranche Berardo Carneiro da
Machado, Marcio Carlos
Villares, Sandra Mara Ferreira
Título em português
Efeito da administração de octreotide, cabergolina e a associação de ambos nos níveis de ACTH e cortisol em pacientes com doença de Cushing: correlação da resposta clínica com a expressão tumoral dos receptores de dopamina  (DRD2) e de somatostatina (SSTR2 e SSTR5)
Palavras-chave em português
Cabergolina
Imunoistoquímica
Octreotida
Receptores de dopamina D
Receptores de somatostatina
Síndrome de Cushing
Resumo em português
Introdução: A doença de Cushing apresenta elevada morbimortalidade. Seu tratamento de escolha é a cirurgia transesfenoidal que possui resultados satisfatórios em cerca de 70% dos casos. Na doença persistente ou recorrente, reabordagem cirúrgica, radioterapia e adrenalectomia bilateral podem ser realizadas, porém, essas opções apresentam como desvantagens o desenvolvimento de hipopituitarismo e a dependência de terapia de reposição. Até o momento, nenhuma droga tem se mostrado eficaz no tratamento do corticotrofinoma. Os esquemas terapêuticos mais eficazes são os inibidores da esteroidogênese que não atuam no tumor hipofisário. Objetivos: avaliar o efeito do octreotide e da cabergolina administrados isoladamente e em associação nas concentrações urinárias de cortisol e plasmáticas de ACTH em pacientes com corticotrofinomas; correlacionar esse efeito com a expressão tumoral dos receptores SSTR2, SSTR5 e DRD2; correlacionar a expressão tumoral desses receptores através de RT-PCR quantitativa e imunohistoquímica; avaliar se o uso prévio dessas drogas altera a expressão desses receptores. Casuística e Métodos: grupo controle composto por 11 pacientes (10 mulheres e 1 homem) entre 21 e 43 anos sem tratamento prévio à neurocirurgia e um grupo tratado formado por 11 pacientes (2 homens e 9 mulheres) entre 22 e 53 anos que receberam o seguinte tratamento antes da cirurgia: coleta de três amostras de cortisol urinário e ACTH plasmático, seguida da introdução de octreotide 100 g, subcutâneo, 8/8h durante 30 dias e nova coleta de três amostras de cortisol urinário e ACTH plasmático. Em seguida, iniciou-se a cabergolina 0,5 mg via oral 3 vezes na semana durante 30 dias com nova coleta de três amostras de cortisol urinário e ACTH plasmático. A seguir, o octreotide era associado por mais 30 dias com nova coleta de três amostras de cortisol urinário e ACTH plasmático. Resultados: Os valores de cortisol urinário apresentaram queda significante após o uso de cabergolina isolada (P = 0,016) e em associação ao octreotide (P = 0,012). A eficácia do tratamento combinado não foi maior que a da cabergolina isolada. Os valores de ACTH plasmático não revelaram diferença significante durante o tratamento e não se correlacionaram com os valores de cortisol. A média de expressão do mRNA do gene DRD2 foi maior no grupo tratado (1,170 ± 0,417) quando comparada ao grupo controle (0,776 ± 0,252) (P = 0,036). Houve dissociação entre os conteúdos de mRNA e da proteína desse receptor. Não foi possível analisar a expressão do mRNA do gene SSTR5, pois o tratamento das amostras com DNAse causou degradação do RNA. A imunorreatividade para SSTR5 esteve presente em todos os pacientes e não foi alterada pelo tratamento prévio. Não houve diferença estatística na expressão do gene SSTR2 entre os grupos controle (1,253 ± 0,511) e tratado (1,267 ± 0,386) bem como diferença significante da imunoexpressão do SSTR2 entre os grupos. Houve correlação entre os conteúdos de mRNA e da proteína desse receptor (P = 0,021). Não houve correlação entre a expressão dos receptores analisados e a resposta ao octreotide e à cabergolina isoladamente ou em associação. Conclusões: a cabergolina isolada representa opção terapêutica na doença de Cushing persistente ou recorrente. A associação de octreotide na dose estudada por 30 dias não foi mais eficiente em reduzir o cortisol urinário. A resposta a essas drogas não está relacionada à expressão dos receptores SSTR2, SSTR5 e DRD2
Título em inglês
Effect of the administration of octreotide, cabergoline and the association of both on ACTH and cortisol levels in patients with Cushings disease: correlation of clinical response with tumoral expression of the dopamine (DRD2) and somatostatin (SSTR2 and SSTR5) receptors
Palavras-chave em inglês
Cabergoline
Cushings disease
Dopamine receptors
Immunohistochemistry
Octreotide
Somatostatin receptors
Resumo em inglês
Introduction: The Cushings disease presents high morbimortality. Its treatment of choice is transsphenoidal surgery which has satisfactory results in about 70% of cases. In persistent or recurrent disease, a second transsphenoidal surgery, radiotherapy and bilateral adrenalectomy can be carried through, however, these options present disadvantages as development of hypopituitarism and lifelong dependence on hormone replacement therapy. Presently, no drug has shown efficacy in corticotrophinomas treatment. The most efficient agents are the inhibitors of steroidogenesis which have no effect at pituitary tumor. Objectives: To evaluate isolated octreotide and cabergoline effects and their association on plasma ACTH and urinary cortisol in Cushings disease patients, to correlate this effect with tumoral expression of SSTR2, SSTR5 and DRD2 receptors; to correlate tumoral expression of these receptors by quantitative RT-PCR and immunohistochemistry; to evaluate whether these drugs modifies these receptors expression. Patients and methods: control group with 11 patients (10 women and 1 man) between 21 and 43 years who underwent pituitary surgery with no prior treatment and a treated group with 11 patients (2 men and 9 women) between 22 and 53 years that received the following treatment before surgery: : after three baseline urinary cortisol samples and one plasma ACTH sample, patients received octreotide 100 g, subcutaneous 8/8h for 30 days collecting three urinary cortisol samples and one plasma ACTH. After that, cabergoline was introduced 0,5 mg 3x/week for 30 days collecting three urinary cortisol samples and one plasma ACTH sample. Then, octreotide was associated to cabergoline for another 30 days followed by three urinary cortisol and one plasma ACTH sample. Results: Urinary cortisol concentrations significantly decreased after isolated and combined cabergoline use (P = 0,016 and P = 0,012, respectively). Combined treatment efficacy was not greater than isolated cabergoline administration. Plasma ACTH did not change statistically during treatment and did not correlate with urinary cortisol. The average of DRD2 gene expression was higher in control group (0,776 ± 0,252) in relation to treated group (1,170 ± 0,417) (P = 0,036). It had dissociation between mRNA and protein contents of this receptor. SSTR5 gene mRNA expression was not analyzed due to RNA degradation after DNAse tissue treatment. SSTR5 immunoreactivity was present in all patients and it was not modified by previous treatment. No statistic difference was observed between SSTR2 gene expression in control group (1,253 ± 0.511) and in treated group (1,267 ± 0,386). There was no significant difference in SSTR2 immunoexpression between groups. It had correlation between the mRNA and protein contents of this receptor (P = 0.021). No significant relationship was found between hormonal response to isolated and combined therapy and receptors mRNA expression levels. Conclusions: cabergoline represents therapeutical option in persistent or recurrent Cushings disease. Octreotide-cabergoline association in the studied dosage and for the period of 30 days was not more efficient in eliciting urinary cortisol reduction. The responsiveness to these drugs did not correlate to SSTR2 and DRD2 mRNA expression
 
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Data de Publicação
2010-09-27
 
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