O receptor sensor do cálcio (CASR) desempenha um importante papel na manutenção da concentração plasmática do cálcio. Desde a sua descrição, mais de 200 mutações foram descritas podendo levar à perda ou ao ganho de função, resultando em situações de hiper ou hipocalcemia, respectivamente. Mutações inativadoras estão associadas à hipercalcemia hipocalciúrica familiar (HHF) e ao hiperparatireoidismo neonatal grave (HPTNG), enquanto que mutações ativadoras estão associadas à hipocalcemia autossômica dominante (HAD) e à Síndrome de Bartter tipo V. O objetivo deste estudo foi realizar o diagnóstico molecular, por meio da análise do gene CASR, em pacientes com HPTNG, HHF, hipocalcemia com PTH inapropriadamente normal ou baixo e hipoparatireoidismo idiopático com hipercalciúria na vigência de tratamento. Para cada criança (n = 2) com diagnóstico clínico e laboratorial de HPTNG, uma mutação "nonsense" em homozigose foi identificada na região codificadora do CASR (p.E519X e p.R544X). O estudo molecular dos pais das crianças mostrou tratar-se de casos herdados caracterizando-os como indivíduos com HHF e possibilitou o aconselhamento genético para estas famílias. Mutações pontuais em heterozigose na região codificadora do CASR (p.R25X, p.R69H, p.T627I) foram detectadas em três dos quatro pacientes selecionados com diagnóstico inicial de hiperparatireoidismo primário e bioquímica compatível com hipercalcemia hipocalciúrica. Estes achados constituem a base molecular da HHF e permitiram o rastreamento de outros casos de HHF nas respectivas famílias com impacto na abordagem terapêutica dos mesmos. Na paciente em que não foi detectada nenhuma mutação na região codificadora do CASR, o estudo prosseguiu com a pesquisa de alterações no número de cópias gênicas e de mutações nas regiões promotoras P1 e P2 como possíveis causas do fenótipo em questão. O resultado destas abordagens foi normal. Dos quatro pacientes selecionados com quadro de hipoparatireoidismo idiopático e hipercalciúria na vigência de tratamento, em apenas uma, a causa molecular foi definida por mutação "missense" em heterozigose na região codificadora do CASR (p.E767K) repercutindo positivamente no seu tratamento. Nos demais casos (n = 3), a pesquisa de alterações no número de cópias gênicas e de mutações nas regiões promotoras P1 e P2 também resultou normal.

The calcium sensing receptor (CASR) plays an important role in maintaining the plasma concentration of calcium. From its first description, more than 200 mutations have been described leading to loss or gain of function, resulting in conditions of either hyper or hypocalcemia, respectively. Inactivating mutations are associated with familial hypocalciuric hypercalcemia (FHH) and neonatal severe hyperparathyroidism (NSHPT), whereas activating mutations are associated with autosomal dominant hypocalcemia (ADH) and type V Bartter's syndrome. The aim of this study was to perform the molecular diagnosis, by analyzing the CASR gene, in patients with NSHPT, FHH, hypocalcemia with inappropriately normal or low PTH and idiopathic hypoparathyroidism with hypercalciuria during treatment. In every child (n = 2) with clinical and laboratory diagnosis of NSHPT, a nonsense mutation in homozygosity was identified in the coding region of the CASR (p.E519X and p.R544X). The molecular analysis of the child's parents showed that they were inherited cases qualifying them as individuals with FHH and it enabled a genetic counseling for these families. Point mutations in heterozygosity in the coding region of the CASR (p.R25X, p.R69H, p.T627I) have been detected in three out of the four selected patients with an initial diagnosis of primary hyperparathyroidism and biochemistry compatible with hypocalciuric hipercalcemia. These findings are the molecular basis of FHH and allowed the screening of other FHH cases in these families impacting on their therapeutic approach. In patients where no mutation in the coding region of the CASR was detected, the study went on researching for changes in the number of gene copies and mutations in P1 and P2 promoter regions as possible causes to the phenotype in question. The result of these approaches has been normal. The molecular cause has been defined as missense mutation in heterozygosis in the coding region of the CASR (p.E767K) in only one out of the four selected patients with idiopathic hypoparathyroidism and hypercalciuria during treatment, with a positive impact on her treatment. In the other cases (n = 3), the search for changes in the number of gene copies and mutations in the P1 and P2 promoter regions was normal.