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Dissertação de Mestrado
DOI
https://doi.org/10.11606/D.5.2021.tde-08092021-165205
Documento
Autor
Nome completo
Kelly Gomes Santana
E-mail
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
São Paulo, 2021
Orientador
Banca examinadora
Cazita, Patricia Miralda (Presidente)
Raposo, Helena Fonseca
Cunha, Fernando de Queiroz
Oliveira, Helena Coutinho Franco de
Título em português
Proteína de transferência de colesterol esterificado (CETP) altera a polarização de macrófagos M1 e M2 agravando o enfisema pulmonar experimental induzido por elastase
Palavras-chave em português
Arginase 1
Doença pulmonar obstrutiva crônica
Elastase pancreática
Enfisema pulmonar
Fenótipo
Inflamação
Interleucina-10
Macrófagos
Proteínas de transferência de ésteres de colesterol
Resumo em português
A proteína de transferência de colesterol esterificado (CETP) tem sido discutida como pró ou antiaterogênica, como também seu papel na resposta inflamatória, à endotoxemia e à sepse experimental, e em humanos na sobrevivência à sepse. Alterações funcionais no metabolismo das lipoproteínas (LP) e nas populações de células imunes, incluindo os macrófagos, ocorrem na sepse e podem também se relacionar a comorbidades como a doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC). Os macrófagos são células inflamatórias importantes no desenvolvimento e formação do enfisema pulmonar; dependendo do microambiente podem apresentar fenótipo M1 ou M2. Foi relatado que a CETP do plasma é predominantemente derivada das células de Kupffer, e que macrófagos de peritônio e os derivados de medula óssea expressam CETP contribuindo para sua concentração no plasma. Avaliamos aqui o papel da CETP na polarização dos macrófagos e no enfisema pulmonar induzido por elastase (ELA) em camundongos machos transgênicos para CETP e controles irmãos selvagens (WT). Nossos resultados mostram que macrófagos derivados da medula óssea de camundongos CETP apresentam perfil fenotípico de polarização reduzido para M1 e aumento para M2 (avaliação da CETP exógena), com aumento de IL-10. Comparados aos controles, a função pulmonar piora em camundongos CETP expostos a elastase com aumento do intercepto linear médio pulmonar, o que reflete no alargamento dos espaços aéreos resultante da destruição do parênquima apresentando maior expressão de arginase-1 e de IL-10, ambos marcadores de M2. O perfil de citocinas revelou aumento de IL-6 no plasma e de IL-10 no lavado broncoalveolar (LBA), corroborando a imuno-histoquímica pulmonar no grupo CETP ELA comparado ao WT ELA. O tratamento com elastase induziu no grupo CETP aumento de VLDL-C e redução de HDL-C, com aumento de TG em HDL. Nossos resultados in vivo mostram que instilação de elastase na presença de CETP promove no pulmão fenótipo favorável a M2 com efeito deletério na DPOC experimental e corroboram com o resultado in vitro onde a CETP promoveu fenótipo de polarização de macrófagos M2. Levantamos então a possibilidade de que a CETP possa atuar como proteína pró ou anti-inflamatória dependendo do tipo de tecido, órgão ou patologia
Título em inglês
Cholesterol-ester transfer protein (CETP) alters M1 and M2 macrophage polarization and worsens experimental elastase-induced pulmonary emphysema
Palavras-chave em inglês
Arginase 1
Cholesterol ester transfer protein
Chronic obstructive Pulmonary disease
inflammation
Macrophage
Pancreatic elastase Interleukin-10
Phenotype
Pulmonary emphysema
Resumo em inglês
Cholesterol-ester transfer protein (CETP) has been discussed as pro- or anti-atherogenic, as well as playing a role in the inflammatory response to endotoxemia and experimental sepsis, and in sepsis survival in humans. Functional alterations in lipoprotein (LP) metabolism and immune cell populations, including macrophages, occur in sepsis and may also relate to comorbidities such as chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Macrophages are important inflammatory cells in the development and formation of pulmonary emphysema; depending on the microenvironment they may exhibit M1 or M2 phenotype. It has been reported that plasma CETP is predominantly derived from Kupffer cells, and that peritoneal macrophages and those derived from bone marrow express CETP contributing to its concentration in plasma. Here we evaluated the role of CETP in macrophage polarization and elastase-induced pulmonary emphysema (ELA) in male mice transgenic for CETP and wild-type (WT) controls. Our results show that bone marrow-derived macrophages from CETP mice exhibit a reduced polarization toward the M1 phenotype, and a trend toward M2 with increased IL-10. Compared to controls, lung function worsens in CETP mice exposed to elastase with increased mean linear intercept (Lm) in lung, reflecting airspace enlargement resulting from parenchymal destruction showing increased expression of arginase-1 and IL-10, both M2 markers. The cytokine profile revealed increased IL-6 in plasma and IL-10 in broncho-alveolar lavage (BAL), corroborating with the lung immunohistochemistry in the CETP ELA group compared to WT ELA. Elastase treatment induced in the CETP group increased VLDL-C and reduced HDL-C, with increased TG in HDL. Our in vivo results show that elastase instillation in the presence of CETP promotes M2-like phenotype in the lung with deleterious effect in experimental COPD and corroborate with the in vitro result where CETP promoted M2 macrophage polarization. Thus, we raise the possibility that CETP may act as a pro- or anti-inflammatory protein depending on the type of tissue, organ or pathology.
 
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KellyGomes.pdf (1.66 Mbytes)
Data de Publicação
2021-09-20
 
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