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Doctoral Thesis
DOI
https://doi.org/10.11606/T.5.2021.tde-08092021-125650
Document
Author
Full name
Gustavo Daher
E-mail
Institute/School/College
Knowledge Area
Date of Defense
Published
São Paulo, 2021
Supervisor
Committee
Giannella, Maria Lucia Cardillo Correa (President)
Canani, Luis Henrique
Dib, Sérgio Atala
Silva, Maria Elizabeth Rossi da
Title in Portuguese
Polimorfismos nos genes ASMT, AANAT e MTNR1A, que codificam proteínas do sistema melatonina, modulam a susceptibilidade a complicações microvasculares em indivíduos com diabete melito tipo 1
Keywords in Portuguese
Arilalquilamina N-acetiltransferase.
Complicações do diabetes
Diabetes mellitus tipo 1
Estresse oxidativo
Melatonina
Nefropatias diabéticas
Polimorfismo de nucleotídeo único
Receptor MTl de melatonina
Retinopatia diabética
Abstract in Portuguese
INTRODUÇÃO: Já está bem estabelecido o papel crítico do estresse oxidativo resultante da hiperglicemia na etiopatogenia das complicações crônicas do diabete melito (DM), juntamente com a hipertensão arterial sistêmica, a dislipidemia e uma suscetibilidade genética. Diversos estudos demonstram a participação da melatonina no metabolismo da glicose, bem como seu importante papel como antioxidante endógeno. Polimorfismos genéticos podem alterar a produção e a ação da melatonina. O presente estudo teve por objetivos avaliar (1) se o risco de complicações crônicas microvasculares em indivíduos com DM tipo 1 (DM1) está associado com polimorfismos de um único nucleotídeo (SNPs) em genes que codificam enzimas responsáveis pela síntese da melatonina (ASMT e AANAT) e o receptor MT1 da melatonina (MTNR1A) e (2) a associação entre as concentrações urinárias do principal metabólito da melatonina, a 6-sulfatoximelatonina (aMT6s), a as complicações microvasculares. MÉTODO: Dados demográficos, clínicos e laboratoriais foram coletados de 489 indivíduos com DM1 com mais de 10 anos de doença; urina para a dosagem de aMT6s foi coletada de 94 indivíduos com DM1 e de 30 controles sem DM. A genotipagem de SNPs nos genes ASMT, AANAT e MTNR1A foi realizada por reação em cadeia da polimerase em tempo real nos 489 indivíduos. As seguintes complicações foram avaliadas: retinopatia diabética (RD), doença renal diabética, neuropatia periférica e neuropatia autonômica cardiovascular, além do decaimento da função renal. RESULTADOS: A presença do alelo A no SNP rs4446909 no gene ASMT, que codifica a enzima acetilserotonina-metiltransferase/hidroxindol-O-metiltransferase e é uma das limitantes na produção de melatonina, associou-se a menor risco de RD. Os haplótipos GGCACCGTT e TGGATCGCC no gene AANAT, que codifica outra enzima limitadora da produção de melatonina, associaram-se, respectivamente, a maior e menor risco de declínio da função renal. Na avaliação do gene MTNR1A, que codifica o receptor de melatonina MT1, a presença do alelo raro A do rs4862705 associou-se a um maior risco para o declínio da função renal no período de seguimento do estudo. Finalmente, na população avaliada, as concentrações de aMT6s urinária foram maiores nos indivíduos com DM1 em relação àqueles sem DM1, mas não se observaram diferenças significantes entre indivíduos com DM1 com e sem qualquer uma das complicações crônicas avaliadas. CONCLUSÕES: SNPs em genes que codificam receptores de melatonina e enzimas da síntese hormonal modularam a susceptibilidade a complicações microvasculares na população estudada.
Title in English
Polymorphisms in the genes ASMT, AANAT and MTRN1A, which encode proteins of the melatonin system, modulate susceptibility to microvascular complications in Type 1 Diabetes individuals.
Keywords in English
Arylalkylamine N-acetyltransferase.
Diabetes complications
Diabetes mellitus type 1
Diabetic nephropathies
Diabetic retinopathy
Melatonin
MT1
Oxidative stress
Polimorphism
Receptor
Single nucleotide
Abstract in English
INTRODUCTION: It is already well described the critical role of oxidative stress induced by hyperglycemia in the etiopathogenesis of diabetes mellitus (DM) complications, alongside with systemic hypertension, dyslipidemia and genetic susceptibility. Several studies demonstrated that melatonin influences glucose metabolism, besides being a powerful antioxidant compound. Genetic polymorphisms can alter melatonin production and action The aim of the present study was to explore (1) the association of diabetes microvascular chronic complications in a cohort of type 1 diabetes individuals with single nucleotide polymorphisms (SNPs) in the genes encoding melatonin receptor 1 (MT1, MTNR1A) and the enzymes responsible for melatonin synthesis (ASMT and AANAT) and (2) the association of urinary concentration of melatonin´s main metabolite, 6-sulfatoxymelatonin (aMT6s), and microvascular complications. METHOD: Demographic, clinical and laboratorial data were collected from 489 individuals with type 1 diabetes for more than 10 years; urinary samples for aMT6s were collected from 94 individuals with T1D and 30 individuals without DM. SNPs in the genes ASMT, AANAT and MTNR1A were genotyped in the 489 individuals by real-time polymerase chain reaction. The following complications were evaluated: diabetic kidney disease, diabetic retinopathy, distal polyneuropathy, cardiovascular autonomic neuropathy and renal function decline. RESULTS: In the ASMT gene, responsible for encoding ASMT, an enzyme directly involved with melatonin production, a higher frequency of allele A of rs4446909 was associated with a lower risk of presenting diabetic retinopathy. The haplotypes GGCACCGTT and TGGATCGCC in the AANAT gene, responsible for other important enzyme on melatonin synthesis, were respective associated with a higher and a lower risk of decline in renal function during the observational time of this study. In the MTNR1A gene, responsible for encoding MT1 receptor, a higher frequency of A allele of rs4862705 was observed in those presenting a renal function decline > 5 mL/min/1.73m2 per year in comparison to non-decliners. Finally, on the population selected to this study, aMT6s urinary concentration was higher in individuals with T1D in comparison to the control group and no differences of aMT6s concentration were observed when evaluating T1D individual according to chronic complications status. CONCLUSION: SNPs in genes that encode melatonin receptor and enzymes responsible for melatonin synthesis modulate susceptibility to microvascular complication in the studied population
 
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GustavoDaher.pdf (3.74 Mbytes)
Publishing Date
2021-09-20
 
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