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Tesis Doctoral
DOI
https://doi.org/10.11606/T.5.2020.tde-06072020-163149
Documento
Autor
Nombre completo
Carolina de Oliveira Ramos
Dirección Electrónica
Instituto/Escuela/Facultad
Área de Conocimiento
Fecha de Defensa
Publicación
São Paulo, 2019
Director
Tribunal
Brito, Vinicius Nahime de (Presidente)
Gomes, Larissa Garcia
Longui, Carlos Alberto
Miachon, Adriana Aparecida Siviero
Título en portugués
Avaliação de pacientes com puberdade precoce central após o tratamento com análogos de GnRH: aspectos antropométricos, metabólicos, reprodutivos e psicossociais
Palabras clave en portugués
Altura corporal
Composição corporal
Efeitos psicossociais da doença
Função reprodutiva
Gene MKRN3
Hamartoma hipotalâmico
Hormônio Liberador de Gonadotropina
Proteínas de Membrana
Puberdade precoce
Resumen en portugués
A puberdade precoce central (PPC) resulta da reativação prematura (antes dos oito anos nas meninas e dos nove anos nos meninos) do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal e pode ser decorrente de lesões orgânicas no sistema nervoso central, de defeitos genéticos, ou classificada como idiopática (PPCI), quando a causa não é conhecida. A PPCI representa a maioria dos casos, principalmente no sexo feminino. As mutações inativadoras no MKRN3 representam a causa genética mais comum de PPC familial. Hamartoma hipotalâmico é a causa orgânica mais conhecida de PPC em ambos os sexos. Os análogos de GnRH de ação prolongada (aGnRH) são o tratamento de escolha da PPC. Embora diversos estudos tenham reportado os efeitos do tratamento da PPCI com aGnRH, há escassez de dados de pacientes com PPC causada pelo HH (PPC-HH) e não há relatos sobre os pacientes com PPC de causa genética após tratamento com aGnRH. Os objetivos deste estudo foram avaliar os parâmetros antropométricos, metabólicos, reprodutivos e psicossociais de pacientes com PPCI, PPC genética e PPC-HH após o tratamento com aGnRH. Trata-se de um estudo multicêntrico, retrospectivo e longitudinal de uma coorte de 92 pacientes, 43 PPCI (43 F), 35 PPC genética (34 F: 1 M) e 14 PPC-HH (7 F: 7 M), sendo o grupo PPC genética composto por 29 (F) pacientes com mutação no MKRN3, 4 (F) pacientes com mutação no DLK1, 1 (F) paciente com mutação ativadora no KISS1 e 1 (M) paciente com mutação ativadora no KISS1R. Todos os pacientes foram tratados exclusivamente com aGnRH de uso mensal ou trimestral. Setenta e um pacientes [43 PPCI (43 F), 17 PPC genética (16 F: 1 M) e 11 PPC-HH (5 F: 6 M)] atingiram a altura final (AF) e foram submetidos a avaliações clínicas, laboratoriais, de imagem e aplicação de um questionário psicossocial. Todas as pacientes, exceto uma, do grupo PPCI, e uma do grupo PPC causada por mutação no MKRN3 atingiram AF normal [161,4 cm ± 6,6 cm (DP: -0,2 ± 1,1) e 157,6 cm ± 5,1 cm (DP: - 0,7 ± 0,9), respectivamente], dentro do intervalo da altura alvo (AA). A prevalência de sobrepeso e obesidade na AF foi 33,4% e 27,2% nos grupos PPCI e PPC causada por mutação no MKRN3, respectivamente. Não houve diferença na prevalência de distúrbios metabólicos entre os grupos. O intervalo médio entre a suspensão do tratamento com aGnRH e a ocorrência da menarca foi 1,1 ano ± 0,5 ano e 0,9 ano ± 0,7 ano nos grupos PPCI e PPC causada por mutação no MKRN3, respectivamente. A prevalência de síndrome dos ovários policísticos (SOP) foi semelhante nos dois grupos (5,9% vs. 9,1%; p > 0,05). No subgrupo de pacientes com PPC causada por mutação no DLK1, três de quatro pacientes xvii apresentaram AF dentro do intervalo da AA. A prevalência de sobrepeso e obesidade foi 50%, três quartos das pacientes apresentavam resistência insulínica e dislipidemia. O intervalo entre a suspensão do tratamento com aGnRH e a menarca foi 0,5 ano ± 0,2 ano. Além disso, todas as pacientes referiram ciclos menstruais regulares, sem preencher os critérios para diagnóstico de SOP. No grupo PPC-HH, 11 dos 14 pacientes atingiram a altura final normal, 174, 5 cm ± 6,9 cm (DP: 0 ± 0,8) nos homens e 162,5 cm ± 5 cm (DP: 0 ± 0,9) nas mulheres, todos dentro do intervalo da AA. Os três pacientes que não atingiram a AF apresentavam previsão de AF dentro do intervalo da AA. A média do IMC e o percentual de massa gorda corporal foram significativamente maiores no sexo feminino (31% ± 5,4% e 39,3% ± 4,3% nas mulheres e 20,7% ± 1,9% e 8,5% ± 4,5% nos homens, respectivamente), com maior prevalência de distúrbios metabólicos (hipercolesterolemia e resistência insulínica) nas mulheres. Todos os pacientes apresentaram função gonadal normal na idade adulta. A formulação do aGnRH, de uso mensal ou trimestral, não influenciou os desfechos após o tratamento. Trinta e sete pacientes com PPC preencheram o questionário psicossocial que revelou uso de álcool em 40,1%, tabaco em 3,7% e drogas ilícitas em 3,7%. A média da idade da primeira relação sexual no sexo feminino foi 15,8 anos e no sexo masculino foi 15,5 anos. Concluímos que (i) o tratamento de pacientes com PPC de todas as etiologias com aGnRH se mostrou efetivo e seguro, resultando na preservação do potencial genético de altura final; (ii) houve redução do percentual de sobrepeso e obesidade e baixa prevalência de alterações metabólicas e síndrome dos ovários policísticos nesta coorte de pacientes com PPCI e PPC causada por mutação no MKRN3 após o tratamento com aGnRH, sugerindo que o defeito genético não tenha influenciado os parâmetros antropométricos, metabólicos e reprodutivos; (iii) o subgrupo com PPC causada por mutação no DLK1 apresentou maior prevalência de sobrepeso e obesidade e de gordura corporal com maior prevalência de alterações metabólicas; (iv) as pacientes do sexo feminino com PPC-HH apresentaram parâmetros antropométricos e metabólicos desfavoráveis, com maior prevalência de sobrepeso, aumento de gordura corporal e dislipidemia; (v) a função reprodutiva foi preservada em todos os grupos etiológicos, indicando que o bloqueio puberal é transitório e reversível; (vi) os desfechos psicossociais foram semelhantes nos pacientes com PPC tratados com aGnRH em relação à população geral
Título en inglés
Evaluation of patients with central precocious puberty after treatment with GnRH analogs: anthropometric, metabolic, reproductive and psychosocial aspects
Palabras clave en inglés
Body composition
Body height
DLK1
GnRHa
Hypothalamic hamartoma
MKRN3
Precocious puberty
Psychosocial aspects
Reproductive function
Resumen en inglés
Central precocious puberty (CPP) results from the premature reactivation (before the age of 8 in girls and 9 in boys) of the hypothalamic-pituitarygonadal axis and can be due to organic lesions of the central nervous system, genetic defects or classified as idiopathic (ICPP). Inactivating mutations of the MKRN3 gene are the most common cause of genetic CPP. Hypothalamic harmartoma (HH) is the most known organic cause CPP in both sexes. Long-term GnRH analogs (GnRHa) are the treatment of choice for CPP. Although many studies reported the effects of ICPP treatment, there are a paucity of data mainly in CPP-HH and no report of patients with genetic CPP after treatment with GnRHa. The objective of this study was to evaluate anthropometric, metabolic, reproductive and psychosocial parameters of patients with ICPP, genetic CPP and CPP-HH after treatment with GnRHa. This is retrospective longitudinal and multicenter study including a cohort of 92 patients, 43 females ICPP patients, 35 genetic CPP (34 F: 1 M), and 14 CPP-HH (7 F : 7 M). The CPP due to genetic mutations group was composed of 29 patients with inactivating MKRN3 mutations, 4 (F) patients with inactivating DLK1 mutations, one (F) patient with activating KISS1 mutation, and one (M) with KISS1R activating mutation. All patients were treated exclusively with long-acting GnRHa, monthly or 3-monthly dosage. Seventy-one patients [43 ICPP (43 F), 17 genetic CPP (16 F: 1M) and 11 CPP-HH (5 F: 6 M)] reached their final height (FH) and underwent to clinical, laboratory, imaging and psychosocial evaluations. All but one ICCP and one CPP due to MKRN3 mutation patients reached normal FH [161.4± 6.6cm (SD -0.2 ± 1.1) and 157.6 ± 5.1cm (SD: - 0.7 ± 0.9), respectively), within target height (TH) interval. The prevalence of overweight and obesity at FH was 33.4% and 27,2% in the groups ICPP and CPP due to MKRN3 mutation, respectively. There was no significant difference in the prevalence of metabolic abnormalities between groups. The mean interval between GnRHa treatment suspension and occurrence of menarche was 1.1 ± 0.5 years and 0,9 ± 0,7 years in the ICPP and CPP due to MKRN3 mutation groups, respectively. The prevalence of polycystic ovary syndrome (PCOS) was similar in both groups (5,9% vs 9,1%; p > 0,05). In the subgroup with CPP due to DLK1 mutation, 3 out of 4 patients reached FH within TH range. The prevalence of overweight and obesity was 50%, 3 out of 4 of patients had insulin resistance and dyslipidemia. The interval between GnRHa treatment withdraw and menarche was 0.5 0. 2 years. Besides that, all patients reported regular menstrual cycles, without fulfilling POS diagnostic criteria. In the CPP-HH group, 11 out of 14 patients reached FH, 174.5 ± 6.9 cm (SD: 0 xix ± 0.8) in males and 162.5 ± 5 cm (SD: 0 ± 0.9) in females, all within TH range. The remaining three patients had predicted height within TH range. The mean body mass index (BMI) and the body fat percentage were significantly higher in the female patients (31% ± 5.4% and 39.3% ± 4.3% in females and 20.7% ± 1.9% and 8.5% ± 4.5% in males, respectively), with a higher prevalence of metabolic abnormalities (hypercholesterolemia and insulin resistance). All patients had a normal gonadal function after GnRHa treatment. One- or 3-month GnRHa formulation did not influence outcomes after treatment. Thirty-seven CPP patients answered the psychosocial questionnaire and alcohol use was reported in 40.1%, tobacco use in 3.7% and illicit drugs use in 3.7%. The mean chronological age of the first sexual intercourse was 15.8 years in females and 15.5 years in males. We concluded that (i) GnRHa was effective and safe in treating CPP of all etiologies, resulting in preservation of genetic potential of final height, (ii) the decrease of overweight and obesity prevalences, and low prevalence of metabolic abnormalities and PCOS in ICPP and CPP due to MKRN3 mutations groups after treatment with GnRHa, suggested that this genetic defect did not influence in the anthropometric, metabolic and reproductive parameters, (iii) the CPP due to DLK1 mutations group presented higher prevalence of overweight, obesity and body fat mass, with higher prevalence of metabolic abnormalities, (iv) the females patients with CPP-HH presented unfavorable metabolic parameters, with higher prevalence of overweight, body fat mass and dyslipidemia, (v) the reproductive function was preserved in all CPP groups, indicating that pubertal suppression with GnRHa is transient and reversible and (vi) psychosocial outcomes were similar in treated CPP patients compared to general population
 
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Fecha de Publicación
2020-07-09
 
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