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Doctoral Thesis
DOI
https://doi.org/10.11606/T.5.2020.tde-01022021-151503
Document
Author
Full name
Soraia Mafra Machado
E-mail
Institute/School/College
Knowledge Area
Date of Defense
Published
São Paulo, 2020
Supervisor
Committee
Corrêa, Maria Cassia Jacintho Mendes (President)
Ibrahim, Karim Yaqub
Granato, Celso Francisco Hernandes
Mazo, Daniel Ferraz de Campos
Title in Portuguese
Segurança e efetividade do tratamento da hepatite C crônica baseado em esquemas que incluem sofosbuvir em pacientes coinfectados pelo HIV, fora de estudos clínicos, em diferentes centros de referência no Brasil
Keywords in Portuguese
Antivirais de ação direta
Efetividade
Hepatite C
Hepatite C-HIV coinfecção
Segurança
Tratamento
Abstract in Portuguese
Introdução: A coinfecção com o vírus da hepatite C (VHC) é frequente nos pacientes que vivem com HIV/aids, sendo importante causa de morbimortalidade nessa população. Os antivirais de ação direta (DAAs) representam importante avanço na terapia do VHC, com impacto na sobrevida destes pacientes. Entretanto, na literatura ainda permanece controverso se a imunossupressão ou outras características próprias dessa população poderiam, de alguma forma, influenciar as taxas de sucesso terapêutico observadas. Além disso, dados relativos à resposta virológica sustentada (RVS) nessa população em nosso país são bastante escassos. Objetivos: Neste grupo de pacientes: 1) Avaliar a segurança e eficácia dos DAAs; 2) Avaliar a frequência de substituições de resistência nos genes NS5A e NS5B do VHC; 3)Identificar fatores preditores de falha ao tratamento, no contexto de vida real. Métodos: Estudo observacional e retrospectivo, no qual foram incluídos pacientes com coinfecção VHC-HIV procedentes de dez centros de referência, tratados com esquemas baseados em sofosbuvir, seguindo as recomendações do protocolo clínico nacional. A RVS foi determinada por exame obtido 12 semanas após término do tratamento. Analisamos variáveis demográficas, clínicas e laboratoriais. As possíveis associações entre as variáveis e RVS foram estudadas em análise bivariada, seguida por análise multivariada. Resultados: Foram incluídos 643 pacientes, a maioria do sexo masculino (74,7%) e com mediana de idade de 50 anos. Dentre os pacientes incluídos, mais de 80% apresentava genótipo 1 e 238 pacientes (42,2%) apresentavam cirrose hepática. A mediana de células CD4+ foi de 617 cél/mm3 e 551 pacientes (90%) apresentavam-se com carga viral do HIV indetectável. Aproximadamente 60% dos pacientes apresentavam alguma comorbidade e faziam uso de medicações não relacionadas ao tratamento da infecção pelo HIV à época do tratamento. Dentre os pacientes analisados, a frequência de polimorfismos no gene NS5A associados à resistência clinicamente relevante ao daclatasvir foi observada em 2% dos casos. Não foram identificadas variantes relevantes no gene NS5B. A taxa global de RVS foi de 92,8% (IC 95% 90,9 - 94,8) e 96% (IC 95% 94,4-97,5%) nas análises por intenção de tratamento (ITT) e por intenção de tratamento modificada (ITT-m), respectivamente. No modelo final da regressão logística, em ambas as análises, por ITT e por ITT-m, o uso de medicamentos que apresentam interação com os DAAs (especificamente anticonvulsivantes) se associou de forma significativa à falha de tratamento (p=0,004 e p=0,001, respectivamente). Na análise por ITT, também se associou à falha terapêutica a ausência de terapia prévia com IFN (p=0,04), enquanto que na análise por ITT modificada as variáveis sexo feminino e idade foram fatores preditivos de não-RVS (p=0,046 e p=0,038, respectivamente). Conclusão: Nessa coorte de vida real, os DAAs estiveram associados à alta taxa de RVS (96%). Nossos dados sugerem que o uso de concomitante de medicações anticonvulsivantes e DAAs diminui as chances de se obter RVS
Title in English
Safety and effectiveness of sofosbuvir-based regimens for the treatment of chronic hepatitis C in real-world HIV-coinfected patients: a multicentric study
Keywords in English
Direct acting antivirals
Effectiveness
Hepatitis C
Hepatitis C-HIV co-infection
Safety
Treatment
Abstract in English
Background: Coinfection with hepatitis C virus (HCV) is frequent in patients living with HIV/aids and represents an important cause of morbidity and mortality in this population. Direct-acting antivirals (DAAs) represent an advance in HCV therapy, with an impact on survival. Several studies report the effectiveness of DAAs therapy, however, questions regarding aspects of HIV immunosuppression and factors that may affect the response in these individuals still pose challenges. In addition, we do not have, to date, data on the sustained virological response (SVR) among coinfected patients in our country. Objectives: The aims of our study was to evaluate the safety and efficacy of HCV DAAs, the frequency of resistance substitutions in the HCV NS5A and NS5B genes and identify predictors of treatment failure, under current clinical practice. Methods: Retrospective multicenter study of HCV-HIV coinfected patients treated with sofosbuvir-based regimens at 10 reference centers in Brazil. The primary outcome was SVR 12 weeks after DAA completion. Clinical and virological data were collected. The possible associations between variables and SVR were studied by bivariate analysis, followed by multivariate analysis. Results: Among 643 HCV-HIV patients analyzed, 480 (74.7%) were male, median CD4+ T cell count was 617 cells/mm3, 551 patients (90%) had an undetectable HIV viral load. HCV genotype 1 was detected in 80.2%. Cirrhosis was present among 238 (42.2%) of the included patients. About 60% of the included patients had some type of clinical comorbidity and were using some medication to treat theses comorbidities during the treatment of hepatitis C. The frequency of NS5A polymorphisms associated with clinically relevant resistance to daclatasvir was 2%; no relevant NS5B variants were identified. The SVR rate was 92.8% (95% CI 90.9 - 94.8) in an intention to treat (ITT) analysis and 96% (95% CI 94.4-97.5%) in a modified ITT (m-ITT) analysis. By multivariate analysis, in both analyzes, by ITT and by m-ITT, the use of drugs with drug-drug interaction with DAAs (specifically anticonvulsants drugs) was significantly associated with treatment failure (p = 0.004 and p = 0.001, respectively). In the ITT analysis, the absence of previous IFN therapy was also associated with therapeutic failure (p = 0.04), whereas in the analysis by m-ITT the variables female gender (p=0.046) and age (p=0.038) were predictive factors for non-SVR. Conclusion: In this real life cohort, DAAs were associated with a high SVR rate (96%). Our data suggest that the use of concurrent anticonvulsant drugs and DAAs decreases the chances of achieving SVR
 
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Publishing Date
2021-02-03
 
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