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Tesis Doctoral
DOI
https://doi.org/10.11606/T.5.2023.tde-30052023-162822
Documento
Autor
Nombre completo
Kelly Cristina Gomes Manfrere
Dirección Electrónica
Instituto/Escuela/Facultad
Área de Conocimiento
Fecha de Defensa
Publicación
São Paulo, 2023
Director
Tribunal
Sato, Maria Notomi (Presidente)
Oliveira, Luana de Mendonça
Lima, Josenilson Feitosa de
Lins, Jade Cury Martins Asfora
 
Título en portugués
Avaliação dos receptores de inflamassoma na Síndrome de Sézary
Palabras clave en portugués
Eritrodermia cutânea
IL-1
IL-18
Inflamassoma
Linfonodos
Sequenciamento de RNA e sistêmica
Síndrome de Sézary
Resumen en portugués
Os linfomas cutaneos primarios de celulas T (LCCT) sao um grupo heterogeneo de linfomas nao Hodgkin que se manifestam inicialmente na pele. A sindrome de Sezary (SS) e uma rara variante de prognóstico agressivo, caracterizada pela tríade de eritrodermia, linfadenopatia e envolvimento leucêmico. A célula maligna, denominada células de Sézary, é o linfócito TCD4+, presente na circulação periférica, com núcleos cerebriforme. A contribuição da inflamação, via inflamassomas, sobretudo no sítio nodal, ainda não é conhecido nos pacientes com SS. O inflamassoma é um complexo multiproteico presente no citosol, considerado um receptor de padrões moleculares, que após estímulos culmina na produção de citocinas pró-inflamatórias (IL-1 e IL-18) e piroptose. A nossa proposta foi avaliar a relação entre a inflamação crônica por componentes do inflamassoma NLRP1, NLRP3, NLRP4, AIM-2 e citocinas (IL-1/IL-18) em amostras de linfonodos, pele e sangue periférico de SS. Para tal, selecionamos 26 pacientes com SS (13 homens, 13 mulheres) entre 22-84 anos de idade provenientes do Ambulatório de Linfomas Cutâneos do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP, e um grupo controle (CTRL) com 28 indivíduos sadios (14 homens, 14 mulheres) idade entre 30-85 anos. Para as análises de pele e linfonodos, foram usados como grupo controle, pacientes com eritrodermia idiopática (EI). Em linfonodos, as análises de expressão proteica por imunohistoquimica indicam redução na expressão de IL-1 e au-mento na expressão de IL-18 nos estágios N2/N3 em relação ao grupo EI, a presença de IL-18 foi principalmente em macrófagos (CD68+). Além disso, o aumento do transcrito de IL-18 foi confirmado em CMN circulantes e a nível proteico, no soro. A redução na expressão do transcrito de IL-1 e de vias de genes relacionadas a IL-1B, foi confirmada também por análise de transcriptoma nos estágios mais graves em comparação com casos de linfonodos de EI. Curiosamente, a IL-1 epidermica estava aumentada enquanto a IL-18 estava dimi-nuída na pele de pacientes com SS, na camada dérmica a expressão de IL-18 foi elevada em relação ao grupo IE. Os resultados evidenciam que na síndrome de Sezary a regulação posi-tiva de IL-18 por macrófagos pode contribuir com a angiogenêse e favorecer o crescimento de células tumorais, e a inibição da IL-1 poderia ser um escape tumoral evitando piroptose. Estes dados podem sugerir novos alvos terapêuticos para LCCT
 
Título en inglés
Evaluation of inflammasome receptors in Sézary syndrome
Palabras clave en inglés
Cutaneous erythroderma
IL-1
IL-18
Inflammasome
Lymph nodes
RNA and systemic sequencing
Sézary syndrome
Resumen en inglés
Primary cutaneous T-cell lymphomas (CTCL) are a heterogeneous group of non-Hodgkin lymphomas that initially manifest in the skin. Sézary syndrome (SS) is a rare vari-ant with an aggressive prognosis, characterized by the triad of erythroderma, lymphadenopa-thy and leukemic involvement. The malignant cell, called Sézary cells, is the TCD4+ lym-phocyte, in the peripheral blood, with cerebriform nuclei. The contribution of inflammation, through inflammasomes, especially at the nodal site, is not yet known in patients with SS. The inflammasome is a multiprotein complex present in the cytosol, it is considered a recep-tor of molecular patterns which after stimulation culminates in the production of pro-inflam-matory cytokines (IL-1 and IL-18) and pyroptosis. Our proposal was to evaluate the rela-tionship between chronic inflammation by inflammasome components NLRP1, NLRP3, NLRP4, AIM-2 and cytokines (IL-1/IL-18) in lymph node, skin and peripheral blood sam-ples from SS. We selected 26 patients with SS (13 men, 13 women) aged 22-84 years from the Cutaneous Lymphoma Outpatient Clinic of the Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP, and a control group (CTRL) with 28 healthy individuals (14 men, 14 women) aged between 30-85 years. For skin and lymph node analyses, patients with idio-pathic erythroderma (IE) were used as a control group. In lymph nodes, protein expression analysis by immunohistochemistry indicates a reduction in the expression of IL-1 and an increase in the expression of IL-18 in the N2/N3 stages compared to the IE group, the pres-ence of IL-18 was mainly in macrophages (CD68+). Furthermore, the increase in IL-18 tran-script level was confirmed in circulating mononuclear cells and at the protein level in serum. The reduction in the expression of the IL-1 transcript and of IL-1B-related gene pathways was also confirmed by transcriptome analysis in the most severe stages compared to cases of IE lymph nodes. Interestingly, epidermal IL-1 was increased while IL-18 was decreased in the skin of patients with SS, in the dermal layer the expression of IL-18 was increased in relation to the IE group. The results show that in Sezary syndrome, the upregulation of IL-18 by macrophages can contribute to angiogenesis and favor the growth of tumor cells, and the inhibition of IL-1 could be a tumor escape preventing pyroptosis. These data may sug-gest new therapeutic targets for LCCT
 
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Fecha de Publicación
2023-06-06
 
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