Os linfomas cutaneos primarios de celulas T (LCCT) sao um grupo heterogeneo de linfomas nao Hodgkin que se manifestam inicialmente na pele. A sindrome de Sezary (SS) e uma rara variante de prognóstico agressivo, caracterizada pela tríade de eritrodermia, linfadenopatia e envolvimento leucêmico. A célula maligna, denominada células de Sézary, é o linfócito TCD4+, presente na circulação periférica, com núcleos cerebriforme. A contribuição da inflamação, via inflamassomas, sobretudo no sítio nodal, ainda não é conhecido nos pacientes com SS. O inflamassoma é um complexo multiproteico presente no citosol, considerado um receptor de padrões moleculares, que após estímulos culmina na produção de citocinas pró-inflamatórias (IL-1 e IL-18) e piroptose. A nossa proposta foi avaliar a relação entre a inflamação crônica por componentes do inflamassoma NLRP1, NLRP3, NLRP4, AIM-2 e citocinas (IL-1/IL-18) em amostras de linfonodos, pele e sangue periférico de SS. Para tal, selecionamos 26 pacientes com SS (13 homens, 13 mulheres) entre 22-84 anos de idade provenientes do Ambulatório de Linfomas Cutâneos do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP, e um grupo controle (CTRL) com 28 indivíduos sadios (14 homens, 14 mulheres) idade entre 30-85 anos. Para as análises de pele e linfonodos, foram usados como grupo controle, pacientes com eritrodermia idiopática (EI). Em linfonodos, as análises de expressão proteica por imunohistoquimica indicam redução na expressão de IL-1 e au-mento na expressão de IL-18 nos estágios N2/N3 em relação ao grupo EI, a presença de IL-18 foi principalmente em macrófagos (CD68+). Além disso, o aumento do transcrito de IL-18 foi confirmado em CMN circulantes e a nível proteico, no soro. A redução na expressão do transcrito de IL-1 e de vias de genes relacionadas a IL-1B, foi confirmada também por análise de transcriptoma nos estágios mais graves em comparação com casos de linfonodos de EI. Curiosamente, a IL-1 epidermica estava aumentada enquanto a IL-18 estava dimi-nuída na pele de pacientes com SS, na camada dérmica a expressão de IL-18 foi elevada em relação ao grupo IE. Os resultados evidenciam que na síndrome de Sezary a regulação posi-tiva de IL-18 por macrófagos pode contribuir com a angiogenêse e favorecer o crescimento de células tumorais, e a inibição da IL-1 poderia ser um escape tumoral evitando piroptose. Estes dados podem sugerir novos alvos terapêuticos para LCCT

Primary cutaneous T-cell lymphomas (CTCL) are a heterogeneous group of non-Hodgkin lymphomas that initially manifest in the skin. Sézary syndrome (SS) is a rare vari-ant with an aggressive prognosis, characterized by the triad of erythroderma, lymphadenopa-thy and leukemic involvement. The malignant cell, called Sézary cells, is the TCD4+ lym-phocyte, in the peripheral blood, with cerebriform nuclei. The contribution of inflammation, through inflammasomes, especially at the nodal site, is not yet known in patients with SS. The inflammasome is a multiprotein complex present in the cytosol, it is considered a recep-tor of molecular patterns which after stimulation culminates in the production of pro-inflam-matory cytokines (IL-1 and IL-18) and pyroptosis. Our proposal was to evaluate the rela-tionship between chronic inflammation by inflammasome components NLRP1, NLRP3, NLRP4, AIM-2 and cytokines (IL-1/IL-18) in lymph node, skin and peripheral blood sam-ples from SS. We selected 26 patients with SS (13 men, 13 women) aged 22-84 years from the Cutaneous Lymphoma Outpatient Clinic of the Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP, and a control group (CTRL) with 28 healthy individuals (14 men, 14 women) aged between 30-85 years. For skin and lymph node analyses, patients with idio-pathic erythroderma (IE) were used as a control group. In lymph nodes, protein expression analysis by immunohistochemistry indicates a reduction in the expression of IL-1 and an increase in the expression of IL-18 in the N2/N3 stages compared to the IE group, the pres-ence of IL-18 was mainly in macrophages (CD68+). Furthermore, the increase in IL-18 tran-script level was confirmed in circulating mononuclear cells and at the protein level in serum. The reduction in the expression of the IL-1 transcript and of IL-1B-related gene pathways was also confirmed by transcriptome analysis in the most severe stages compared to cases of IE lymph nodes. Interestingly, epidermal IL-1 was increased while IL-18 was decreased in the skin of patients with SS, in the dermal layer the expression of IL-18 was increased in relation to the IE group. The results show that in Sezary syndrome, the upregulation of IL-18 by macrophages can contribute to angiogenesis and favor the growth of tumor cells, and the inhibition of IL-1 could be a tumor escape preventing pyroptosis. These data may sug-gest new therapeutic targets for LCCT