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Thèse de Doctorat
DOI
https://doi.org/10.11606/T.5.2022.tde-09062022-122503
Document
Auteur
Nom complet
Anangélica Rodrigues Virgens
Adresse Mail
Unité de l'USP
Domain de Connaissance
Date de Soutenance
Editeur
São Paulo, 2022
Directeur
Jury
Reis, Vitor Manoel Silva dos (Président)
Gonçalo, Maria Margarida Martins
Sotto, Mirian Nacagami
Yoshikawa, Fábio Seiti Yamada
Titre en portugais
Análise da interação de células dendríticas- linfócitos T e macrófagos na dermatite de contato alérgica por metilisotiazolinona e metilcloroisotiazolinona
Mots-clés en portugais
Aditivos em cosméticos
Células apresentadoras de antígenos
Células Th2
Dermatite de contato alérgica
Interleucina-4
Macrófagos
Resumé en portugais
INTRODUÇÃO: A dermatite de contato alérgica (DCA) é uma das doenças inflamatórias da pele mais frequentes, mediada pela reação de Gell e Coombs tipo IV, que decorre do contato da pele com alérgenos, como a metilcloroisotiazolinona (MCI) e a metilisotiazolinona (MI). MCI e MI são biocidas e, por isso, são amplamente utilizados como preservativos. Introduzidos no mercado no fim dos anos 70, foram responsáveis por duas epidemias de DCA por cosméticos, sendo que a última persiste até este momento. A falta de regulamentação clara e uniforme e a utilização recente de outros derivados de isotiazolinonas pouco conhecidos pode piorar ainda mais o cenário atual. Apesar da importância destas substâncias, há poucos estudos mecanísticos sobre as mesmas. Sendo assim, é crucial a avaliação de dendrócitos dérmicos, células T e macrófagos em pele humana na DCA por MCI/MI para um melhor entendimento da patogênese desta dermatose. OBJETIVO: Avaliar a presença de dendrócitos dérmicos, subtipos de macrófagos e células T na fase de elicitação da DCA por MCI/MI. MÉTODOS: Foram selecionados indivíduos com reação positiva para MCI/MI no teste de contato (TC+, n=13) e com teste de contato negativo (TC-, n=11). Após 48 horas da aplicação do teste de contato apenas com MCI/MI no grupo TC+ e água estéril no grupo TC-, foram realizadas biópsias de pele nas regiões onde as respectivas substâncias foram colocadas. Foram realizados RT-qPCR, imunohistoquímica e imunofluorescência nos fragmentos de pele coletados. RESULTADOS: Houve aumento dos transcritos IL-4, IL-13 e IFNG e diminuição da expressão de RORC e Arginase-1 no grupo TC+; e expressão similar de CXCL10 e CXCR3 entre os grupos. Ocorreu maior expressão proteica de IL-4, linfócitos T CD4+ e CD8+, dendrócitos dérmicos FXIIIA+ e macrófagos M1 (pSTAT+ CD68+) e M2 (CMAF+ CD163+) no grupo TC+. A imunofluorescência com dupla marcação evidenciou agregados dérmicos de linfócitos T, que se colocalizaram com IL-4, assim como macrófagos próximos aos aglomerados de células T. CONCLUSÃO: A fase de elicitação da DCA por MCI/MI é caracterizada por infiltração de dendrócitos dérmicos e linfócitos T CD4+, com predomínio da resposta Th2 e menor participação de Th1. Ambos os macrófagos M1 e M2 participam da reação, sendo a presença de M2 mais pronunciada. Tais achados trazem novas perspectivas para o desenvolvimento e implementação de terapias-alvo que atuem no bloqueio de receptores, citocinas e células envolvidos na reação ao MCI/MI
Titre en anglais
Analysis of the interaction between dendritic cells-T lymphocytes and macrophages in the allergic contact dermatitis to methylisothiazolinone and methylchloroisothiazolinone
Mots-clés en anglais
Additives in cosmetics
Allergic contact dermatitis
Interleukin-4
Macrophages
Th2 cells, Antigen-presenting cells
Resumé en anglais
BACKGROUND: Allergic contact dermatitis (ACD) is one of the most common inflammatory skin disorders caused by a type IV hypersensitivity reaction, which is elicited by the contact of the skin with certain allergens, such as methylchloroisothiazolinone (MCI) and methylisothiazolinone (MI). MCI and MI are biocides; therefore, they are widely used as preservatives. Released in the market in the late 1970s, MCI/MI were accountable for two epidemics of ACD to cosmetics, the last of them persists until this moment. The lack of precise and uniform regulation and the recent use of lesser known isothiazolinone derivatives could worsen the current scenario. Despite their significance, there are few mechanistic studies on the ACD to MCI/MI. The analyses of dermal dendrocytes, T cells and macrophages in the ACD to MCI/MI is, therefore, crucial for better understanding the pathogenesis of this dermatosis. OBJECTIVE: To evaluate dermal dendrocytes, subtypes of macrophages and T cells in human skin during the elicitation phase of ACD to MCI/MI. METHODS: Individuals with positive patch test reactions to MCI/MI (TC+, n=13) and negative patch test results (TC-, n=11) were selected. Skin biopsies were performed at 48 hours of patch testing with MCI/MI alone in the TC+ patients, and sterile water alone in the TC- individuals. RT-qPCR, immunohistochemistry and immunofluorescence assays were conducted in the skin samples. RESULTS: The TC+ group presented an upregulation of IL4, IL-13 and IFNG and a downregulation of RORC and Arginase-1. The expression of CXCL10 and CXCR3 was similar in both groups. There was an overexpression of IL-4, CD4+ and CD8+ T cells, FXIIIA+ dermal dendrocytes, M1 (pSTAT1+ CD68+) and M2 (CMAF+ CD163+) macrophages in the TC+ group. Double-staining immunofluorescence demonstrated dermal clusters of T lymphocytes co-localized with IL-4, as well as some macrophages nearby the T cell clusters. CONCLUSION: The elicitation phase of ACD to MCI/MI is characterized by the infiltration of dermal dendrocytes and CD4+ T cells, biased towards the Th2 subtype, with a minor participation of Th1. Similarly, M1 and predominantly M2 macrophages partake in the reaction. Taken together, these findings bring new perspectives on the development of treatments that block cytokines, receptors or cells involved in the immunopathogenesis of the MCI/MI reaction
 
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Date de Publication
2022-06-14
 
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