A imunossenescência pode favorecer infecções seja por vírus, bactérias ou fungos, e, pode estar associada a um aumento de respostas inflamatórias mediadas por citocinas pró-inflamatórias, característica do processo denominado inflammaging. O impacto na pele é, nesse sentindo, relevante, considerando a exposição aos raios ultravioleta, aos patógenos do ambiente externo e a alteração da microbiota. A busca por compostos naturais com potencial anti-inflamatório e antioxidante tem sido de interesse. Desta forma, o objetivo do presente trabalho é avaliar o envelhecimento cutâneo cronológico pela expressão de genes relacionados ao estresse oxidativo, respostas inflamatórias e antivirais em biopsias de pele (não fotoexposta e fotoexposta) de indivíduos jovens e idosos saudáveis, bem como investigar a inflamação e estresse oxidativo na pele de indivíduos com COVID-19, na forma grave da doença. O efeito do polifenol resveratrol (Resv) foi avaliado em células mononucleares do sangue periférico (PBMCs) dos mesmos grupos amostrais supracitados, na resposta a estímulos inatos, como agonistas de receptor Toll like 3 (POLY I:C), Toll like 4 (LPS) e Toll like 7/8 (CL097), quanto à expressão de transcritos e produção de citocinas. Nossos dados mostram que, no envelhecimento cutâneo cronológico (pele não fotoexposta de idosas), há alteração da expressão transcricional do inibidor tecidual de metaloproteinase 1 (TIMP1) e do fator de crescimento de fibroblastos (FGF2). A expressão proteica do fator antiviral IRF3 mostrou maior expressão epidérmica em idosas. Em contraste, a pele fotoexposta de idosas, mostrou, molecularmente, aumento de alvos antioxidantes (catalase e GPX1), bem como de TIMP1 e FGF2. Além disso, os resultados obtidos in vitro com PBMCs mostram que o Resv regula positivamente a expressão de fatores antioxidantes, como catalase (CAT) e Sirtuína 1 (SIRT1) e negativamente os genes antivirais como proteína A de resistência ao mixovírus (MxA), estimulador da resposta do interferon (STING) e fator 7 regulatório do interferon (IRF7), possivelmente por reduzir os efeitos inflamatórios dos genes induzidos pela via do interferon (IFN). Não obstante, o efeito anti-inflamatório deste composto foi detectado pela inibição dos níveis de secreção das interleucinas IL-1, TNF- e IL-10, bem como pelas quimiocinas CCL2 e CCL5, induzidas pela estimulação de TLR4 e TLR7/8. A análise do transcriptoma de amostras de pacientes com a forma grave de COVID-19 identificou genes com regulação alterada em relação a indivíduos saudáveis. Os resultados das análises mostraram um aumento da expressão de genes inflamatórios e genes relacionados à resposta oxidativa, levando à ativação de vias relacionadas à degradação da matriz extracelular (MEC) e ao aumento de expressão das MAPKs. Em conjunto, tais achados mostram possíveis indicadores atuantes no envelhecimento intrínseco, como o TIMP1 e FGF2, e evidenciam o potencial modulador in vitro do resveratrol, quanto a capacidade de estimular os fatores antioxidantes e de reduzir a resposta inflamatória induzidas em células mononucleares, mesmo em indivíduos idosos. As análises de redes gênicas obtidas a partir de vias relacionadas à infecção por COVID-19, mostraram um aumento de genes de inflamação aguda, estresse oxidativo, desmontagem da MEC e atividade de MAPKs, com destaque para aumento de genes como IL-6, TL4, CEBPD, CXCL8, JUN/JUNB, MAPK7 e genes da família das metaloproteínases (MMPs), sugerindo a inflamação sistêmica do vírus SARS-CoV-2 também em um contexto cutâneo

Immunosenescence may favor infections whether caused by viruses, bacteria or fungi. It may be associated with an increased inflammatory response mediated by pro-inflammatory cytokines, characteristic of the process called inflammaging. In this context, the impact on the skin is relevant, considering exposure to ultraviolet rays, pathogens from the external environment and microbiota alterations. The search for natural compounds with anti-inflammatory and antioxidant potential has been of interest. Therefore, the objective of the study is to evaluate chronological skin aging through the expression of genes related to oxidative stress, inflammatory and antiviral responses in skin biopsies (non-photoexposed and photoexposed) from healthy young and elderly individuals, as well as investigating inflammation and oxidative stress in the skin of individuals with COVID-19, in the severe form of the disease. The effect of the polyphenol resveratrol (Resv) was evaluated in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) from the same sample groups mentioned above, in response to innate stimuli, such as Toll like 3 receptor agonists (POLY I:C), Toll like 4 (LPS) and Toll like 7/8 (CL097), regarding the expression of transcripts and production of cytokines. Our data show that in chronological skin aging (non-photoexposed skin of elderly women) expression of tissue inhibitor of metalloproteinase 1 (TIMP1) and fibroblast growth factor (FGF2) was upregulated. The protein expression of the antiviral factor IRF3 showed increased expression in the epidermis of elderly women. In contrast, photoexposed skin of elderly women showed, molecularly, an increase in antioxidant targets (catalase and GPX1), as well as TIMP1 and FGF2. Furthermore, the results obtained in vitro with PBMCs show that Resv positively regulates the expression of antioxidant factors, such as catalase (CAT) and Sirtuin 1 (SIRT1) and negatively regulates antiviral genes such as myxovirus resistance protein A (MxA), a stimulator of interferon response (STING) and interferon regulatory factor 7 (IRF7), possibly by reducing the inflammatory effects of genes induced by the interferon (IFN) pathway. Nevertheless, the anti-inflammatory effect of this compound was detected by the inhibition of the secretion levels of the interleukins IL-1, TNF- and IL-10, as well as the chemokines CCL2 and CCL5, induced by the stimulation of TLR4 and TLR7/8. Transcriptome analysis of samples from patients with severe COVID-19 identified genes with altered regulation compared to healthy individuals. Results showed an upregulation of inflammatory genes and genes related to the oxidative response, leading to the activation of pathways related to the degradation of the extracellular matrix (ECM) and an increase in the expression of MAPKs. Taken together, these findings show possible indicators acting on intrinsic aging, such as TIMP1 and FGF2, and highlight the in vitro modulating potential of resveratrol, regarding the ability to stimulate antioxidant factors and reduce the inflammatory response induced in PBMCs, even in elderly individuals. Gene network analyzes obtained from pathways related to COVID-19 infection showed an increase in genes for acute inflammation, oxidative stress, ECM disassembly and MAPK activity, with emphasis on an increase in genes such as IL-6, TL4, CEBPD, CXCL8, JUN/JUNB, MAPK7 and genes from the metalloproteinase family (MMPs), suggesting systemic inflammation of the SARS-CoV-2 virus also in a cutaneous context