Introdução: A cessação do tabagismo é estratégia fundamental para a redução de morbimortalidade geral. Nosso grupo publicou dois artigos identificando marcadores genéticos que se correlacionaram ao melhor resultado no tratamento com bupropiona e com vareniclina. O objetivo deste estudo foi testar se o uso dos marcadores genéticos na escolha da droga inicial para o tratamento do tabagismo, estratégia conhecida como medicina de precisão, poderia ser superior ao uso da medicação mais eficaz para cessação do tabagismo (vareniclina). Avaliamos, também, se esta estratégia reduziria a necessidade de combinar medicamentos para otimização das taxas de sucesso antes do final do tratamento. Métodos: Ensaio clínico randomizado parcialmente cego realizado de novembro de 2017 a março de 2022, em centro único em São Paulo, Brasil. Um total de 361 fumantes receberam aconselhamento para parar de fumar e medicamentos de acordo com a randomização em grupo genético ou grupo controle, proporção 1:1. O grupo genético (n=184) iniciou o tratamento com bupropiona, caso o genótipo AA para CYP2B6 (rs2279343) estivesse presente; se não, com vareniclina se o genótipo CT ou TT para CHRNA4 (rs1044396) estivesse presente. Na ausência de polimorfismos favoráveis, iniciou com ambas as drogas. O grupo controle (n=177) iniciou com vareniclina, independentemente dos marcadores genéticos. O tratamento medicamentoso durou 12 semanas. A eficácia foi avaliada com cessação na semana 4 e entre as semanas 8 a 12, confirmadas com monóxido de carbono no ar exalado. Nos fumantes que não obtiveram abstinência completa na semana 4, foi adicionado outro medicamento; portanto, se estivessem usando vareniclina 2 mg/dia, adicionamos bupropiona 150 mg/dia; se estivessem usando bupropiona 300 mg/dia, adicionamos vareniclina 2 mg/dia e reduzimos bupropiona para 150 mg/dia. Resultados: Não houve diferença entre os grupos em relação às características demográficas, clínicas, psiquiátricas, dependência a nicotina e distribuição dos genes (Equilíbrio de Hardy-Weinberg (p>0,05). A taxa de abstinência no grupo controle foi significativamente superior à do grupo genético, tanto na semana 4 (abstinência pontual), quanto ao final do tratamento (abstinência contínua entre semanas 8 a 12), respectivamente: na semana 4 - grupo controle 42,9% (IC 95% 36%- 50%) versus grupo genético 30,4% (intervalo de confiança CI 95% 24%-37%), p=0,014; e na semana 12: grupo controle 74% (IC 95% 67%-80%) vs 57% (IC 95% 49%-64%) no grupo genético, p=0,001. A presença dos polimorfismos favoráveis não interferiu na eficácia dos fármacos. Não houve diferença na taxa de abstinência entre quem adicionou a outra droga durante o tratamento ou iniciou com ambas (p=0,72). No entanto, a chance de interromper o tratamento quando iniciado com bupropiona foi 3,54 (IC 95% 1,98 -6,3) maior do que quando iniciado com vareniclina (p<0,001). Conclusão: O polimorfismo CYP2B6 (rs2279343) favorável à bupropiona e o polimorfismo CHRNA4(rs1044396) favorável à vareniclina não aumentaram a eficácia das drogas. A melhor estratégia para cessação do tabagismo foi iniciar o tratamento com a droga mais potente (vareniclina) e adicionar bupropiona para os resistentes à monoterapia

Introduction: Smoking cessation remains the best strategy for reducing general morbimortality. Our team has published two articles regarding genetic markers related to better outcomes in treatment with bupropion and varenicline. The objective of this trial was to test whether using genetically favorable markers to choose a smoking cessation drug treatment (Precision Medicine) was better than using a powerful smoking cessation drug (varenicline) from the start of treatment. In addition, we wanted to test whether this strategy would have an impact on combining drug to achieve smoking cessation before the end of treatment when monotherapy had failed. Methods: Partially blinded randomized controlled trial conducted between November 2017 and March 2022 at a single center in São Paulo, Brazil. A total of 361 participants received smoking cessation counseling and medication according to 1:1 genetic group or control group randomization. The genetic group (n=184) started treatment with bupropion when the genotype AA for CYP2B6 (rs2279343) was present. Alternatively, participants started with varenicline when genotype CT or TT for CHRNA4(rs1044396) was present. When favorable to neither, participants started with both drugs. The control group (n=177) started with varenicline, independent of genetic markers. The drug treatment lasted 12 weeks. The first endpoint was abstinence rate at week four and between weeks 8 and 12, confirmed with carbon monoxide in exhaled air. Participants who did not achieve complete abstinence at week 4 were given an additional drug. Therefore, if participants were using varenicline 2mg/day we added bupropion 150mg/day, and if they were using bupropion 300mg/day we added varenicline 2mg/day and reduced bupropion to 150mg/day. Results: There were no differences between groups related to demographics, clinical, psychiatric characteristics, nicotine dependence and gene distribution (Hardy-Weinberg Balance) (p>0.05). The abstinence rate in the control group was significantly higher than the genetic group, both at week 4 (point abstinence) and at the end of treatment (continuous abstinence between weeks 8 to 12) confirmed with carbon monoxide concentration in exhaled air, respectively: at week 4 control group 42.9% (Cl 95% 36%-50%) vs genetic group 30.4% (Confidence interval Cl 95% 24%-37%) p=0.014; and at week 12: control group 74% (Cl 95% 67%-80%) vs 57% (Cl 95% 49%-64%) genetic group, p=0,001. The presence of favorable polymorphisms did not interfere with drug efficacy. There was no difference in the abstinence rate between those who added another drug during treatment and those who started with both drugs at the beginning (p=0.72). However, the odds ratio of interrupting treatment when starting with bupropion was 3.54 (Cl 95% 1.98-6.3) higher than when starting with varenicline (p<0.001), independent of polymorphism. Conclusion: The CYP2B6(rs2279343) polymorphism favorable to bupropion and the CHRNA49(rs1044396) polymorphism favorable to varenicline did not increase the drug´s efficacy. The best strategy for smoking cessation is to start treatment with the most potent drug (varenicline) and add bupropion for those resistant to monotherapy|