Introdução: Pacientes com doença arterial coronária (DAC) difusa frequentemente são submetidos a uma revascularização miocárdica incompleta, o que aumenta o risco de futuros eventos cardiovasculares adversos. A isquemia regional residual relacionada a ambas lesão epicárdica não-tratada e doença de pequenos vasos geralmente contribuem para a carga da doença. O objetivo principal deste estudo foi investigar se a injeção intramiocárdica de células mononucleares derivadas da medula óssea (CMMO) em regiões isquêmicas do miocárdio onde uma revascularização direta seria inadequada aumenta a reserva de fluxo coronariano (CFR), uma medida integrada tanto da doença coronária epicárdica quanto da função microvascular. Métodos: Este foi um subestudo do MiHeart/IHD (Multicenter randomized trial of cell therapy in cardiopathies - Chronic Ischemic Heart Disease) - estudo clínico multicêntrico, duplo-cego, em que 143 pacientes com DAC avançada e difusa submetidos à cirurgia de revascularização do miocárdio (CRM) foram randomizados para receber, durante a revascularização miocárdica e sob visualização direta, injeção intramiocárdica de CMMO ou solução salina normal em regiões miocárdicas isquêmicas e viáveis, onde uma revascularização direta era considerada inadequada. Após o procedimento, 78 pacientes foram incluídos neste subestudo para quantificação da perfusão por ressonância magnética cardiovascular (RMC), apresentando seguimento 1, 6 e 12 meses após a intervenção. Os segmentos miocárdicos foram classificados como alvos (segmento injetado), adjacentes (ao redor do local da injeção) e remotos (distantes do local da injeção). O desfecho medido deste subestudo incluiu mudanças regionais no CFR pela RMC em 1, 6 e 12 meses. Resultados: Em um total de 1248 segmentos, 269 foram alvos (22%), 397 (32%) adjacentes e 582 (46%) remotos. Os alvos tiveram valores de CFR significativamente menores em comparação com outros segmentos no início do estudo (1,40 ± 0,79 versus 1,64 ± 0,89 para o adjacente; e versus 1,79 ± 0,79 para o remoto; ambos p < 0,05). O tratamento celular com CMMO aumentou significativamente o CFR nos segmentos alvos e adjacentes aos 6 e 12 meses em comparação com o placebo. Nos alvos, houve um efeito progressivo do tratamento (27,1% aos 6 meses, p = 0,037 e 42,2% aos 12 meses, p = 0,001). Nos segmentos adjacentes, o CFR aumentou em 21,8% (p = 0,023) em 6 meses, que persistiu até 12 meses (22,6%; p = 0,022). Os segmentos remotos nos grupos CMMO e placebo experimentaram aumentos similares no CFR ao longo do tempo, sem significância estatística entre os grupos em nenhum momento. Conclusão: A injeção intramiocárdica de CMMO em regiões do miocárdio gravemente isquêmicas e inadequadas à revascularização direta levaram aos mais significativos aumentos de CFR que progrediram até 12 meses, em comparação com alterações de CFR menores (mas persistentes) em segmentos adjacentes e nenhuma melhora em segmentos remotos. Esses resultados sugerem que o CMMO leva primariamente ao remodelamento microvascular positivo no miocárdio isquêmico

Introduction: Patients with diffuse coronary artery disease (CAD) frequently undergo an incomplete myocardial revascularization, which increases their risk for future adverse cardiovascular outcomes. The residual regional ischemia related to both untreated epicardial lesions and small vessel disease usually contribute in the disease burden. This study investigated whether intramyocardial injection of autologous, bone marrow-derived hematopoietic progenitor cells (BMC) increases coronary flow reserve (CFR), an integrated measure of both epicardial coronary disease and microvascular function, in ischemic myocardial regions where a direct revascularization was unsuitable. Methods: In this substudy of the MiHeart/IHD (Multicenter randomized trial of cell therapy in cardiopathies - Chronic Ischemic Heart Disease) multicenter, double-blinded trial, 143 patients with diffuse CAD undergoing incomplete coronary artery bypass graft (CABG) were randomized to receive, during the CABG and under direct visualization, saline solution in ischemic and viable myocardial regions where a direct revascularization was unsuitable. Following the procedure, 78 patients underwent cardiovascular magnetic resonance (CMR) at 1, 6 and 12 months and were included in this CMR substudy with perfusion quantification. Myocardial segments were classified as target (injected segment), adjacent (surrounding the injection site), and segments remote from injection site. The end-point of the substudy included regional changes in CFR by CMR at 1, 6 and 12 months. Results: In a total of 1248 segments, 269 were target (22%), 397 (32%) adjacent and 582 (46%) remote. The target segments had significantly lower CFR values compared to other segments at baseline (1.40 ± 0.79 vs 1.64 ± 0.89 in adjacent, and vs 1.79 ± 0.79 in remote; both p < 0.05). Intramyocardial BMC significantly increased CFR in target and adjacent segments at 6 and 12 months as compared to placebo. In target regions, there was a progressive treatment effect (27.1% at 6 months, p=0.037; and 42.2% at 12 months, p=0.001). In the adjacent segments, CFR increased by 21.8% (p=0.023) 6 months, which persisted to 12 months (22.6%; p=0.022). Remote segments in both BMC and placebo groups experienced similar improvements in CFR over time, with no statistical significance between groups at any time point. Conclusions: BMC's, injected in severely ischemic myocardial regions unsuitable to direct revascularization, led to the largest CFR improvements which progressed up to 12 months, compared to smaller but persistent CFR changes in adjacent segments and no improvement in remote segments. These results suggest that BMC's primarily lead to positive microvascular remodeling in ischemic myocardium