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Doctoral Thesis
DOI
10.11606/T.47.2016.tde-19022016-161433
Document
Author
Full name
Gabriela Lourençon Ioshimoto
E-mail
Institute/School/College
Knowledge Area
Date of Defense
Published
São Paulo, 2015
Supervisor
Committee
Ventura, Dora Selma Fix (President)
Hamassaki, Dania Emi
Joselevitch, Christina
Messias, André Márcio Vieira
Rocha, Fernando Allan de Farias
Title in Portuguese
Estudo terapêutico do implante intravítreo de ácido micofenólico em uveíte autoimune experimental
Keywords in Portuguese
Ácido micofenólico
Eletrorretinograma
Implante intravítreo
Morfologia
Uveíte autoimune experimental
Abstract in Portuguese
Uveítes são inflamações intraoculares geralmente crônicas e uma das principais causas de cegueira no mundo. Os corticosteroides são as drogas de primeira escolha para o tratamento das uveítes autoimunes, mas, muitas vezes, há necessidade do uso de outras drogas imunossupressoras, como o micofenolato de mofetila, uma pró-droga, que é rapidamente convertida em ácido micofenólico (MPA) e tem se mostrado eficaz no tratamento de uveíte autoimune, reduzindo e estabilizando a inflamação. Contudo, tanto os corticosteroides quanto os imunossupressores estão associados aos efeitos colaterais graves que podem levar à necessidade de diminuição da dose ou à suspensão da droga. Assim, como uma alternativa às vias tradicionais (sistêmica e tópica) e visando diminuir os efeitos colaterais, este trabalho tem como objetivos 1) verificar a viabilidade do implante intravítreo de liberação lenta de MPA em coelhos sadios, 2) reproduzir o modelo de uveíte autoimune experimental (UAE) em coelhos através da injeção intravítrea de M. tuberculosis e 3) avaliar os efeitos terapêuticos do implante biodegradável de MPA em modelos de uveíte autoimune experimental (UAE) através de análises longitudinais clínicas e eletrorretinográficas e, após 50 dias, de análises morfológicas. Nossos resultados mostraram a viabilidade do implante intravítreo de MPA e indicaram que o modelo de UAE desenvolveu uma uveíte anterior autolimitada, com pico de inflamação em 21 dias indicado pelo aumento de células na câmara anterior, flare e hiperemia conjuntival, assim como pela diminuição das amplitudes e aumento dos picos de latências. Com relação ao estudo do efeito terapêutico no modelo de UAE, os exames clínicos demonstraram que o implante de MPA foi capaz de diminuir o grau de uveíte durante o pico da inflamação, reduzindo a hiperemia conjuntival, as células presentes na câmara anterior e o flare. Porém, após 35 dias de tratamento, foi observado o descolamento da retina em 60% dos animais. Os resultados eletrorretinográficos também apontaram uma redução da inflamação através da recuperação das amplitudes das ondas-b escotópicas e dos picos de tempo implícito das respostas fotópicas tanto da onda-a quanto da onda-b nos animais tratados. Após 50 dias de tratamento, a imunohistoquímica revelou que o grupo tratado apresentava menos ativação das células da glia, indicando uma diminuição do processo inflamatório. A partir desses resultados, podemos concluir que o implante intravítreo de liberação lenta de MPA apresentou um efeito terapêutico no pico da inflamação, indicando uma diminuição do grau da doença e uma recuperação dos fotorreceptores, das células bipolares ON e das células de Müller, as quais foram alteradas com a inflamação. Nossos resultados também sugerem que o efeito terapêutico de MPA ocorre quando a concentração da droga se aproxima de 700 ng/mL no vítreo, pois a diminuição da inflamação ocular coincidiu com o aumento da taxa de liberação do MPA no vítreo
Title in English
Therapeutic study of the MPA intravitreous implant in the experimental autoimmune uveitis
Keywords in English
Electroretinogram
Experimental autoimune uveitis
Intravitreous implant
Morfology
Mycophenolic acid
Abstract in English
Chronic uveitis are generally intraocular inflammations and the major cause of blindness in the world. The corticosteroids are the drugs of first choice for the treatment of autoimmune uveitis, but is often need for use of other immunosupressive drugs. However, both immunossuppressants ans corticosteroids are associated with serious side effects that may lead to the need for dose reduction or dicontinuation of the drug. As an alternative to traditional drug delivery (systemic and topical) and to reduce the side effects, this study aims 1) to verify the viability of intravitreal MPA implant in the control rabbits, 2) to reproduce the experimental autoimmune uveitis model (EAU) induced with M. tuberculosis and 3) to evaluate the therapeutic effects of MPA biodegradable implant in EAU rabbits through ERG and clinical longitudinal analysis and morphological analyzes after 50 days. The results confirmed the viability and tolerance of the MPA intravitreal implant. The EAU model developed a self-limiting anterior uveitis, an inflammation peak at 21 days indicated by the increase in the anterior chamber cells, flare and conjunctival hyperemia. The ERG showed that this model present a decrease of the amplitudes and an increase of the implicit times. Our clinical results showed that the MPA implant decreased the uveitis degree during the peak of inflammation reducing conjunctival hyperemia, the presence of cells in the anterior chamber and the presence of flare. However, after 35 days of treatment, we observed retinal detachment in 60% of animals. Electroretinography results also showed a reduction of inflammation through the recovery of the scotopic b-waves amplitude and implicit time of the photopic responses of both a- and b-waves for the treated group. After 50 days of treatment, immunohistochemistry revealed that the activation of glial cells had become smaller without, indicating a reduction of the inflammatory process. With these results, we concluded that MPA intravitreal implant supressed the inflammation during the peak of inflammationin a rabbit model of uveitis. And besides reducing the clinical signs of disease, the drug recovered the photoreceptors, ON bipolar and Müller cells functions that have been altered by inflammation. Our results suggest thatthe therapeutic effect of MPA occurs when the drug concentration approaches 700 ng / mL in the vitreous
 
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Release Date
2018-03-01
Publishing Date
2016-03-01
 
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