Os medicamentos inalatórios administrados por via oral (DPI Dry Powder Inhaler) são de grande interesse farmacêutico, por atenderem de maneira rápida e efetiva à diversos problemas do trato respiratório como asma e DPOC (doença pulmonar obstrutiva crônica) e também de doenças não-respiratórias como diabetes. Suas formulações normalmente são muito simples, formadas por insumos farmacêuticos ativos (IFAs) e por um carreador, normalmente lactose. O desenvolvimento dos DPIs genéricos e similares são complexos devido à alta variabilidade de lote a lote nos medicamentos referências, que se dão por diferenças em distribuições de tamanhos de partículas (PSD Particle Size Distribution), morfologia, área superficial, rugosidade, umidade, forças coesivas e adesivas. Para obtenção dos IFAs com tamanho de partículas ideais para uso inalatório é necessário que o material passe por um processo de micronização, na qual as partículas se colidem com energia suficiente para que se quebrem e diminuam de tamanho. As partículas micronizadas sofrem interações eletrostáticas e se aglomeram, dificultando a uniformidade dos IFAs no produto acabado. Para o carreador, normalmente a -lactose monoidratada, existem diversos tipos de lactoses grau inalatório disponíveis no mercado, que diferem por tamanho de partículas, processo de obtenção (moagem, peneiramento ou micronização). Os excipientes carreadores interagem entre si, partículas menores dos excipientes se inter-relacionam com a superfície de partículas maiores e ocupam posições que os IFAs podem ocupar. Essas interações carreador-carreador podem modificar o perfil de absorção dos IFAs porque modificam a energia de superfície e a rugosidade das partículas Para que o produto desenvolvido seja aprovado pelo órgão regulador ANVISA (Agência Nacional de Vigilância Sanitária), é necessário que a desempenho do pó inalado tenha a liberação dos IFAs no pulmão semelhante ao seu comparador. Dessa maneira, a ANVISA determinou normas e ensaios para comprovação de equivalência e desempenho in-vitro a serem seguidas para medicamentos inalatórios pela RDC278/19 (Resolução da Diretoria Colegiada) e pela IN33/2019 (Instrução Normativa). Neste trabalho foram avaliados os tamanhos de partículas dos IFAs e possíveis carreadores presentes no medicamento referência. A engenharia reversa foi eficiente em conduzir os estudos para os melhores componentes para um desenvolvimento mais rápido e efetivo. Análises de PSD e CRM (Confocal Raman Microcopy) do medicamento referência foram correlacionadas e comparadas com PSDs de IFAs de 3 diferentes fabricantes, visando identificar os pontos críticos do processo produto de medicamentos inalatórios e selecionar o melhor fabricante para o desenvolvimento do produto. Foram avaliados diferentes tipos de processo farmacêutico, a fim de comparar a desempenho dos protótipos com o medicamento referência por peneiramento à jato, com coletas de amostras em tempos crescentes para quantificação em UV-vis. Os estudos indicam que o processo de mistura com diluição geométrica com carreador micronizado apresenta maior semelhança com o medicamento referência estudado.

Orally inhaled drugs are of great pharmaceutical interest, as they quickly and effectively provide treatment to various respiratory tract problems such as asthma and COPD (chronic obstructive pulmonary disease) and also non-respiratory diseases like diabetes. Its formulations are usually quite simple, composed by an active pharmaceutical ingredient (API) and a carrier, usually lactose. The development of generic and similar are complex due to high batch-to-batch variability in the reference listed drugs, which are due to differences in the particle size distribution (PSD), morphology, surface area, roughness, moisture, cohesive and adhesive strength. To obtain APIs with the ideal particle size for inhalation, its necessary that the material is submitted to a micronization process, in which the particles collide with enough energy to break and downsize. Micronized particles suffer electrostatic interactions and agglomerate, hindering the APIs uniformity in the finished product. There are several kinds of inhalable grade -lactose monohydrate (carrier) available on the market, which differ by particle size and production process (grinding, sieving or micronization). Carrier particles interact with each other and with the API, smaller excipient particles interact with the surface of larger particles and occupy positions that APIs can take place. This carrier-carrier interaction may modify the absorption profile of the APIs because it alters the particle surface energy and surface roughness. The approval for the developed product by ANVISA (Brazilian Health Regulatory Agency) requires desempenho of the inhaled powder with the delivery of APIs in the lung similar to that of its comparator. Thus, ANVISA determined standards and tests to prove equivalence and in-vitro desempenho to be carried out for inhaled drugs by RDC278/19 (Resolution of the Collegiate Board) and by IN33/2019 (Normative Instruction). In this work, the particle sizes of APIs and possible carriers present in the reference listed drug were evaluated. Reverse engineering was effective in conducting studies for the best components for faster and more effective development. PSD and CRM (Confocal Raman Microscopy) of the reference product were correlated and compared to the PSD of 3 API manufacturer, aiming to identifying critical points of the inhaled drug product process and to selecting the best manufacturer for the development of the product. Different pharmaceutical process was evaluated and tested in order to compare desempenho of the prototypes with the reference listed product by air jet sieving, with sample collections at increasing times of sieving and quantification by spectrophotometry UV-vis. Studies indicate that the mixing process with geometric dilution with micronized carrier produces mixtures with higher similarity to the reference medicine studied.