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Doctoral Thesis
DOI
10.11606/T.46.2014.tde-30092014-105337
Document
Author
Full name
Iguatinã de Melo Costa
E-mail
Institute/School/College
Knowledge Area
Date of Defense
Published
São Paulo, 2014
Supervisor
Committee
Silva, Denise de Oliveira (President)
Alexiou, Anamaria Dias Pereira
Azzellini, Gianluca Camillo
Esposito, Breno Pannia
Ribeiro, Geise
Title in Portuguese
Estudo de propriedades físico-químicas de metalofármacos de dirutênio com anti-inflamatórios não esteroides
Keywords in Portuguese
Análise térmica
Anti - inflamatórios
Coeficiente de partição
Dissolução intrínseca
Rutênio
Solubilidade aquosa
Abstract in Portuguese
Complexos de rutênio, em razão da menor toxicidade e por poderem exibir atividade citotóxica ou antimetastática, tem sido considerados como alternativas potencialmente promissoras aos complexos de platina para tratamento de câncer. Nosso grupo de pesquisa tem investigado a interação de íons metálicos com fármacos anti-inflamatórios não esteroides (FAINEs) e já obteve sucesso na preparação de metalofármacos de dirutênio(II,III)-FAINEs, os quais se mostraram promissores com relação à atividade frente a modelos de glioma. Com a finalidade de contribuir para o entendimento das propriedades físico-químicas desses complexos, o presente trabalho teve como principal objetivo analisar propriedades consideradas particularmente essenciais a um potencial candidato a fármaco, tais como, estabilidade no estado sólido, lipofilicidade, solubilidade aquosa e dissolução intrínseca. Um complexo inédito de fórmula [Ru2Cl(feno)4], em que feno = fenoprofenato, foi sintetizado e caracterizado por meio de análise elementar, espectroscopia eletrônica, espectroscopia vibracional, difratometria de raios X, análise térmica e espectrometria de massas. Os complexos já testados anteriormente para atividade biológica, [Ru2Cl(ibp)4], ibp = ibuprofenato, e [Ru2(cet)4Cl], cet = cetoprofenato, foram analisados quanto à estabilidade no estado sólido por meio da determinação isotérmica de variação de massa. As lipofilicidades desses dois complexos, juntamente com a dos fármacos de origem e a do precursor sintético [Ru2(O2CH3)4Cl], foram avaliadas pelo método shake flask, e suas solubilidade aquosas foram investigadas em presença de co-solventes alcoólicos. Investigou-se ainda a velocidade de dissolução intrínseca do [Ru2Cl(ibp)4] que se encontra em estágio avançado de estudos biológicos. Os resultados obtidos trazem novas informações sobre o comportamento térmico dos complexos e sobre suas características biofarmacêutica.
Title in English
Study of physico-chemical properties of diruthenium metallodrugs with non-steroidal anti-inflammatory drugs
Keywords in English
Anti-inflammatory drugs
Aqueous solubility
Intrinsic dissolution
Partition coefficient
Ruthenium
Thermal analysis
Abstract in English
Ruthenium complexes, mainly due to the lower toxicity and the cytotoxic and anti-metastatic activities, have been considered as potentially promising alternatives to platinum drugs for cancer treatment. Our research group has investigated the interactions of diruthenium metal cores with anti-inflammatory non-steroidal drugs (NSAIDs) and succeeded in preparing diruthenium(II,III)-NSAIDs metallodrugs which show promising activity against glioma models. With the aim of elucidating the physico-chemical properties of these complexes, the major objective of the present work was to investigate properties which are considered as essential for a potential candidate to drug, e.g., stability in the solid state, lipophilicity, aqueous solubility and intrinsic dissolution. A new complex of formula [Ru2Cl(feno)4], where feno = fenoprofen, was synthesized and characterized by elemental analysis, electronic spectroscopy, vibrational spectroscopy, X-rays difractommetry, thermal analysis and mass spectrometry. The complexes previously tested for biological properties, [Ru2Cl(ibp)4], ibp = ibuprofenate, and [Ru2(cet)4Cl], cet = cetoprofenate, were inv estigated for the stability in the solid state by isothermal thermogravimetry. The lipophilicity of the se complexes, as well as those of the parent drugs and of the precursor [Ru2(O2CH3)4Cl], was evaluated by the shake flask method, and their aqueous solubility in the presence of alcohol co-solvents was investigated. In addition, the intrinsic dissolution rate was determined for [Ru2Cl(ibp)4], which is undergoing advanced biological studies. The results provide important new information on the thermal behavior of the complexes and also on their biopharmaceutical propertie.
 
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Publishing Date
2014-11-04
 
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