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Tese de Doutorado
DOI
10.11606/T.46.2012.tde-26042013-113225
Documento
Autor
Nome completo
Iris Raquel Maia Tébéka
E-mail
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
São Paulo, 2012
Orientador
Banca examinadora
Silva Junior, Luiz Fernando da (Presidente)
Andrade, Leandro Helgueira de
Braga, Antonio Luiz
Correia, Carlos Roque Duarte
Silva, Paulo Henrique Menezes da
Título em português
Síntese total da (+)-trans-triquentrina A
Palavras-chave em português
(+)-trans-triquentrina A
Atividade antiproliferativa
Contração de anel
Indol
Resolução cinética
Síntese orgânica
Resumo em português
Apresenta-se, nesta tese, a síntese total do alcaloide marinho (+)-trans-triquentrina A. Três abordagens foram investigadas como estratégias sintéticas: uma adição conjugada assimétrica, um acoplamento arílico com um complexo de ferro e uma resolução cinética enzimática. Esta última permitiu finalizar a síntese do produto natural em 20 etapas e com 0,6% de rendimento global. A síntese tem como etapas-chave a resolução cinética de um éster racêmico, mediada pela lipase da Pseudomonas cepacia - que forneceu o (S)-ácido correspondente em excelente excesso enantiomérico - e a contração de anel de um ciclo-hexeno substituído promovida por um sal de tálio(III), fornecendo seletivamente o composto trans-1,3-dimetilciclopentano correspondente. Efetuaram-se testes visando à síntese total da (+)-cis-triquentrina A a partir de um intermediário obtido da etapa de resolução cinética enzimática, que seria comum à síntese das duas moléculas-alvo. Investigou-se a atividade antiproliferativa da (+)-trans-triquentrina A, bem como a de intermediários da síntese e de produtos relacionados. Estes estudos permitiram descobrir compostos com atividade potente frente a linhagens de células tumorais humanas de ovário (GI50=0,31-0,42 µg.mL-1) e de cólon (GI50=0,25 µg.mL-1).
Título em inglês
Total synthesis of (+)-trans-trikentrin A
Palavras-chave em inglês
(+)-trans-trikentrin A
Antiproliferative activity
Indole
Kinetic resolution
Organic synthesis
Ring contraction
Resumo em inglês
The total synthesis of marine alkaloid (+)-trans-trikentrin A is presented in this thesis. Three approaches were investigated as synthetic strategies: an asymmetric conjugate addition, an aryl coupling with an iron complex and an enzymatic kinetic resolution. The latter allowed the synthesis of the natural product to be achieved in 20 steps and 0.6% overall yield. The synthesis features as key steps a kinetic resolution of a racemic ester, which was mediated by the lipase from Pseudomonas cepacia, leading to the corresponding (S)-acid in excellent enantiomeric excess, as well as a thallium(III)-mediated ring contraction of a cyclohexene derivative that selectively afforded the corresponding trans-1,3- dimethylcyclopentanic compound. Studies toward the total synthesis of (+)-cis-trikentrin A were performed aiming to achieve both natural products from a common intermediate, obtained from the enzymatic kinetic resolution. The antiproliferative activity of (+)-trans-trikentrin A as well as that of intermediates and related products was investigated. Compounds with potent activity against ovarian (GI50=0.31- 0.42 µg.mL-1) and colon (GI50=0.25 µg.mL-1) tumor cell lines were discovered during these studies.
 
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Data de Publicação
2013-06-11
 
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