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Thèse de Doctorat
DOI
https://doi.org/10.11606/T.46.2016.tde-18082016-080613
Document
Auteur
Nom complet
Rodrigo dos Santos Heyder
Adresse Mail
Unité de l'USP
Domain de Connaissance
Date de Soutenance
Editeur
São Paulo, 2015
Directeur
Jury
Bazito, Reinaldo Camino (Président)
Ferreira, Elizabeth Igne
Petri, Denise Freitas Siqueira
Veggi, Priscilla Carvalho
Titre en portugais
Poliésteres dendríticos: aplicações em sistemas de drug delivery e magnificação de efeito catalítico
Mots-clés en portugais
Catálise heterogênea
CO2 supercrítico
Dendrímero
Drug delivery
Formulação pMDI
Nanocarreadores
Polímeros
Resumé en portugais
Materiais altamente especializados (polifuncionais) continuam a ser candidatos chave para avanços na área tecnológica e biológica. Buscando aplicação em campos diversos, foram sintetizadas estruturas dendríticas (dendrímeros e polímeros hiperramificados) do tipo poliéster. Esses materiais foram utilizados para dois fins distintos, a aplicação em sistemas de Drug Delivery e em sistemas catalíticos. Em relação aos sistemas de Drug Delivery, foram estudados dois aspectos principais: (i) Impregnação de fármacos na matriz dendrimérica utilizando scCO2 como solvente - foi estudado o comportamento dos materiais frente ao solvente neotério em termos de estrutura (arquitetura da macromolécula), grupos modificadores (acetonida, hidroxila, acetila e cadeia lineares de polilactato) e densidade do solvente. Os materiais que apresentaram características adequadas foram utilizados no estudo da impregnação de fármacos modelo (Ibuprofeno e Fluconazol) na matriz dendrimérica, utilizando-se scCO2 como solvente. Ambos os fármacos foram eficientemente aprisionados no interior da matriz e apresentaram interações com sua estrutra (analisadas por espectroscopia Raman e 1H RMN). (ii) Estudo do potencial para uso como nanocarreadores em Drug Delivery destinados as vias aéreas - Estudou-se o emprego dos dendrímeros do tipo poliéster de diferentes gerações (G3 e G4) modificados com um marcador fluorescente (FITC), conjugados ou não a poli(etilenoglicol) (PEG), como potenciais nanocarreadores para sistemas de Drug Delivery destinados as vias aéreas. Foram realizados testes in vitro para avaliar o transporte e a internalização desses materiais em um modelo de epitélio pulmonar (monocamada de células Calu-3). O transporte e internalização se mostraram dependentes do tamanho da espécie, sendo que dendrímeros conjugados com PEG apresentaram baixa internalização e mais eficiente transporte através da monocamada, situação oposta à ocorrida com os dendrímeros não conjugados. Estudou-se a degradabilidade desses materiais em condições de pH de relevância biológica, assim como a citotoxicidade dos dendrímeros íntegros e de seus fragmentos frente às células Calu-3, sendo que todas as espécies demonstraram baixa toxicicidade na faixa de concentração estudada. O dendrímero modificado com PEG foi utilizado em uma formulação do tipo "pressurized metered-dose inhaler" (pMDI). A performance do aerossol obtido com o pMDI foi avaliada, in vitro, através de um impactador de cascata de Andersen (Andersen Cascade Impactor, ACI), mostrando excelentes resultados, com ao redor de 90% da formulação atingindo regiões profundas do pulmão (eg. alvéolos). Em relação à aplicação em sistemas catalíticos, poliésteres hiperramificados, similares aos dendrímeros empregados nos demais estudos, foram modificados de modo a se obter grupos -NH2 terminais e utilizados para magnificação de performance de catalisadores baseados em ródio. Os poliésteres hiperramificados modificados foram imobilizados em nanopartículas ferromagnéticas, do tipo Fe3O4@SiO2, a fim de se obter uma elevada densidade de grupos aminos terminais, os quais foram posteriormente modificados e serviram de ancoragem para um catalisador de Rh. Foi avaliado o incremento do conteúdo de metal na nanopartícula (de 0,2% para 1,0% m/m), assim como seu efeito catalítico em reações de hidroformilação.
Titre en anglais
Polyester dendritic materials: applications is drug delivery systems and magnification of catalytic effect
Mots-clés en anglais
Dendrimer
Drug delivery
Heterogeneous catalysis
Nanocarrier
pMDI formulation
Polymers
Supercritical CO2
Resumé en anglais
Highly specific materials (polyfunctional) continue to be key candidates to address the challenges of technological and biological fields. Aiming to reach different applications, polyester dendritic structures (dendrimers and hyperbranched polymers) were synthesized. These materials were used in two different ways, application in Drug Delivery systems and in catalytic systems. Regarding the usage in the Drug Delivery systems, two major aspects were studied: (i) Impregnation of drugs in the dendrimeric matrix using scCO2 as solvent - It was studied the behavior of these materials in the neoteric solvent in terms of structure (architecture of the macromolecule), modifying groups (acetonide, hydroxyl, acetyl and linear polylactide chains) and density of the solvent. The materials that showed appropriate characteristics were used for the impregnation of model drugs (Ibuprofen and Fluconazole) in the dendrimeric matrix, using scCO2 as solvent. The two drugs were efficiently trapped in the matrix, and showed interactions with its structure (analyzed by Raman Spectroscopy and 1H NMR) (ii) Study of potential usage as nanocarriers in Drug Delivery systems for the airways - It was studied the application of polyester dendrimers of different generations (G3 and G4), labeled with FITC and conjugated or not with polyethylene glycol (PEG) as potentials nanocarriers for Drug Delivery systems for the airways. In vitro tests were performed to analyze the transport and internalization of these materials in a model of lung epithelia (Calu-3 monolayer). Transport and internalization showed to be size dependent, where the PEGylated dendrimers showed low internalization and more efficient transport through the monolayer, with the opposite situation for the non-conjugated dendrimers. The degradation of the materials was studied in biological relevant values of pH, as well the cytotoxicity on Calu-3 of the dendrimers and their building-blocks. All materials showed very low cytotoxicity in the range of concentrations used. The G4 PEGylated dendrimer was used to prepare a pMDI (pressurized metered-dose inhaler) formulation. The performance of the resulting aerosol was evaluated, in vitro, using an eight stage Andersen Cascade Impactor (ACI). The results showed excellent deep lung deposition, where almost 90% of the formulation reached deep compartments, as alveoli. In the catalytic system application, hyperbranched polyesters, similar to the employed dendrimers, were modified to incorporate peripheral -NH2 groups and used to magnify the catalytic effect of Rhodium-based catalysts. The modified hyperbranched polyesters were immobilized on magnetic nanoparticles (Fe3O4@SiO2), resulting in a high density of terminal amine groups. These groups were modified and used for the anchorage of a Rhodium catalyst. It was evaluated the increase in the metal load of the nanoparticles (from 0.2% to 1.0% w/w), as well the catalytic effect in hydroformylation reactions.
 
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Date de Publication
2016-10-25
 
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