Thèse de Doctorat

As moléculas heterocíclicas nitrogenadas estão amplamente distribuídas na natureza, e também presentes em diversos medicamentos. A busca por metodologias mais sustentáveis para síntese desses compostos tem se tornado cada vez mais frequente. Nesse contexto, o presente trabalho tem por objetivo abordar metodologias ambientalmente amigáveis para a síntese de novos heterocíclos nitrogenados. Neste estudo persulfato de potássio, um sal geralmente é utilizado para decomposição de matéria orgânica, foi utilizado como iniciador radicalar, o que possibilitou a geração de radicais carbamoíla para construir os núcleos alvo (oxindóis-3,3-dissubstituídos e dihidroquinolinonas-3,4-dissubstituídas). Na primeira abordagem, foi desenvolvido um processo em que foi utilizada irradiação de micro-ondas, para a obtenção de oxindóis- 3,3-dissubstituídos em um tempo reacional de 10 segundos, por meio da carbamoilação/ciclização dos substratos N-fenil-N-acrilamidas. As condições reacionais foram otimizadas utilizando como modelo reacional o substrato 2- (metil(fenil)carbamoil)acrilato de etila, variando a quantidade de iniciador radicalar (persulfato de potássio), o tempo reacional e a potência do reator de micro-ondas. A otimização das condições reacionais permitiu obter conversões de até 99% do substrato e um rendimento de 85% do produto 3-(2-amino-2-oxoetil)-1-metil-2- oxoindolinas-3-carboxilato. Os parâmetros otimizados obtidos para 0,3 mmol do substrato em 3 mL de formamida foram: 1,2 equivalentes de persulfato de potássio, 300 W de potência e tempo reacional de 10 segundos. Foi possível utilizar a condição otimizada para a carbamoilação para outros 10 substratos 2- (metil(fenil)carbamoil)acrilatos de etila com substituintes p-MeO, p-Me, m-Me, o-Me, p-Cl, m-Cl, o-Cl, p-F e p-Br, onde foram obtidos os produtos 3-(2-amino-2-oxoetil)-1- metil-2-oxoindolinas-3-carboxilatos com 73 a 89% de rendimento. A metodologia também foi estendida para N-metilformamida como fonte de radical carbamoíla, utilizando os substratos de forma que foram obtidos os produtos 1-metil-2- (metilamino)propil)-2-oxoindolina-3-carboxilatos de etila com rendimentos entre 35 e 88%. Uma aplicação dos produtos obtidos foi demonstrada através da síntese de espiro[oxindóis-succinimidas], também por meio de reação assistida por irradiação de micro-ondas, utilizando t-BuOK como base, em uma reação de 1 minuto. Em uma segunda abordagem, foram obtidas as di-hidroquinolinonas-3,4-dissubstituídas. Para a obtenção desse núcleo, tentou-se aplicar as mesmas condições desenvolvidas para os oxindóis, porém os rendimentos foram baixos quando se utilizou irradiação de micro-ondas. Para a obtenção das di-hidroquinolinonas, foi utilizado persulfato de potássio em reações de carbamoilação/ciclização com aquecimento convencional. Como substrato modelo para as reações de otimização, foi utilizada N-fenil-N-cinamamida, na qual investigou-se o tempo e temperatura reacionais. O tempo otimizado obtido para 0,3 mmol do substrato em 3 mL de formamida, com 1,2 equivalentes de persulfato de potássio, foi de 14 horas para uma temperatura de 70 °C, com uma conversão de 99% e rendimento de 79%. Foram testados substratos com substituinte p-MeO, obtendo-se rendimentos de 44% e 41%. Também testamos a reação utilizando N-metilformamida como fonte de radical carbamoíla, e um rendimento de 76% foi obtido.

Nitrogen-heterocyclic molecules are widely distributed in nature and are also present in various medications. The search for more sustainable methodologies for the synthesis of these compounds has become increasingly frequent. In this context, the present work aims to address environmentally friendly methodologies for the synthesis of new nitrogen-heterocycles. In this study, potassium persulfate, a salt commonly used for organic matter decomposition, was used as a radical initiator, enabling the generation of carbamoyl radicals to build the target nuclei (3,3-dissubstituted oxindoles and 3,4-dissubstituted dihydroquinolinones). In the first approach, a process was developed using microwave irradiation to obtain 3,3-dissubstituted oxindoles in a reaction time of 10 seconds through the carbamoylation/cyclization of N-phenyl-N-acrylamides. The reaction conditions were optimized using 2- (methyl(phenyl)carbamoyl)ethyl acrylate as the model substrate, varying the amount of radical initiator (potassium persulfate), reaction time, and microwave reactor power. Optimization of the reaction conditions allowed for conversions of up to 99% of the substrate and a yield of 85% of the 3-(2-amino-2-oxoethyl)-1-methyl-2-oxoindoline-3- carboxylate product. The optimized parameters obtained for 0.3 mmol of substrate in 3 mL of formamide were: 1.2 equivalents of potassium persulfate, 300 W of power, and a reaction time of 10 seconds. The optimized condition was used for the carbamoylation of 10 other 2-(methyl(phenyl)carbamoyl)ethyl acrylates with p-MeO, pMe, m-Me, o-Me, p-Cl, m-Cl, o-Cl, p-F, and p-Br substituents, obtaining products 3-(2- amino-2-oxoethyl)-1-methyl-2-oxoindoline-3-carboxylates with yields ranging from 73% to 89%. The methodology was also extended to N-methylformamide as a source of carbamoyl radical, resulting in products 1-methyl-2-(methylamino)propyl)-2- oxoindoline-3-carboxylates with yields between 35% and 88%. An application of the obtained products was demonstrated through the synthesis of spiro[oxindolesuccinimide]s, also via microwave-assisted reaction, using t-BuOK as a base, with a reaction time of 1 minute. In a second approach, 3,4-dissubstituted dihydroquinolinones were obtained. To obtain these compounds, potassium persulfate was used in carbamoylation/cyclization reactions with conventional heating. As a model substrate for the optimization reactions, N-phenyl-N-cinnamamide was used to investigate reaction time and temperature. The optimized time for 0.3 mmol of the substrate in 3 mL of formamide, with 1.2 equivalents of potassium persulfate, was 14 hours at 70 °C, with a conversion of 99% and a yield of 79%. Substrates with p-MeO substituents were tested, yielding 44% and 41%. The reaction using N-methylformamide as a source of carbamoyl radical was also tested, obtaining a yield of 76%.