Em 2018, o câncer de pulmão provocou 1,8 milhões de mortes em todo o mundo. Diante deste triste cenário, há uma grande necessidade de desenvolver novos fármacos que se mostrem mais efetivos no tratamento dessa doença, sejam imunes ao surgimento de resistência e com pouco ou nenhum efeito colateral. Nas últimas duas décadas, houve um grande avanço nos métodos computacionais em geral e, em especial, no seu emprego para o design de novos fármacos. As novas propostas estruturais, assim geradas, se constituem em desafios para o químico orgânico sintético. O presente trabalho teve como objetivo a síntese de um compostoprotótipo, com potencial para ser transformado em um novo fármaco, desde que apresente a esperada atividade biológica. Idealmente, esse composto deve ter a estrutura de uma molécula pequena e deve ser sintetizado a partir de reagentes comerciais e por processos químicos que não agridam o ambiente. Estudos de modelagem computacional apontaram para o composto 1 como um possível protótipo que poderia interagir com o alvo biológico do câncer de pulmão de células não-pequenas. Quanto ao planejamento sintético, foram propostos dois fragmentos formadores do composto 1. O fragmento A foi preparado em quatro passos de síntese, partindo-se do ácido 2-amino-nicotínico. Assim, após um passo de esterificação do ácido de partida, o nitrogênio amínico foi bloqueado com o grupo de proteção CBz. Uma etapa de redução com AlLiH₄ resultou na formação do álcool que foi mesilado e feito reagir, in situ, com o 2-(pirrolidin-3-il)-etanol. O fragmento B foi preparado em bom rendimento pela reação do 1-bromononano com etileno-glicol, sob condições de catálise de transferência de fase, o que é bastante adequado em termos dos preceitos da Química Verde. O diéster do ácido fosfórico desejado não pôde ser sintetizado a partir de A e B. Diante deste insucesso, decidiu-se substituí-lo por um diéster do ácido succínico, preparado em duas etapas: (i) obtenção do mono-éster do ácido succínico pela reação do fragmento B com o anidrido succínico e (ii) reação de acoplamento do mono-ester do ácido succínico com o fragmento A, utilizando o hidrocloreto de N-(3-aminometilpropil)-N-etil-carbodiimida (EDC-HCl) como agente condensante. O composto 1, será futuramente submetido a testes de atividade biológica.

All over the World, in 2018, lung cancer was responsible for ca. 1,8 million deaths. In such scenario there is an urge for new drugs that could improve the efficacy, minimize side effects and circumvent drug resistance. In the las two decades, the ever expanding progress of hard and software provided several new tools for drug design, posing new challenges to the Synthetic Organic Chemist. This work was dedicated to the synthesis of a new compound to be considered as a prototype for potential new drugs, provided it presents the expected biological activity. Ideally, such compound should have a small molecule and to be easily prepared from commercial reagents by simple and ecofriedly methods. Computational modeling studies pointed to compound 1 as a prototype that could successfully Interact with the biological target of the non small cells lung cancer. As for the synthetic planning, two fragments could be envisaged. Fragment A could be prepared in four steps, from 2-aminonicotic acid. To this end, after esterification of the starting material, the amino group was blocked by a CBz protecting group. Reduction with LiAlH₄ afforded the corresponding alcohol that was further mesylated and in situ submitted to reaction with 2- (pyrrolidin-3-il)ethanol. Fragment B was readly prepared from 1-bromononane and diethylene glycol, by a greener phase-transfer catalysis procedure. The phophate diester 1 could not be prepared from A and B. In view of this failure, a succinate diester was alternatively prepared in a two step procedure : (i) reaction of fragment B with succinic anhydride, affording the mono-ester of succinic acid, and (ii) coupling of the succinic mono-ester to fragment A, using N-(3-dimetilaminopropyl)-N-ethyl-carbodiimide hydrochloride (EDC-HCl ) as condensing agent. As for biological activity, compound 1 will be tested in due course.