O ferro é o metal de transição mais abundante do corpo humano e sem sua presença em diversos processos celulares, a vida não seria possível. Entretanto, a sobrecarga de ferro é uma condição nociva para os pacientes, que apresentam significativo decréscimo de qualidade de vida. Como tratamento, a terapia de quelação conta com apenas três medicamentos aprovados, que possuem fortes efeitos adversos que dificultam sua adesão terapêutica. A busca por novos quelantes pode se beneficiar da reposição de fármacos, estratégia que visa identificar novas aplicações para fármacos já aprovados em testes clínicos para uma outra indicação. Antirreabsortivos são fármacos que atuam inibindo a reabsorção óssea, utilizados no tratamento da osteoporose e doença de Paget. Para esse trabalho, foram escolhidos quatro fármacos da classe dos bisfosfonatos (etidronato, alendronato, tiludronato e zoledronato) e o ranelato de estrôncio. Considerando os ambientes de coordenação com características favoráveis à coordenação do Fe(III) presentes em suas moléculas, objetivou-se estudar as propriedades de ligação a ferro, efeito antioxidante, permeação celular e atividade antiproliferativa, na presença e na ausência de cálcio, com vistas a um reposicionamento para uso em terapia de quelação da sobrecarga de ferro. Os complexos antirreabsortivo-ferro foram sintetizados e caracterizados por espectroscopia eletrônica UV-visível, no qual se constatou sua formação pelo aparecimento de uma banda própria em 260 nm com todos os ligantes exceto tiludronato e ranelato de estrôncio. Testes de voltametria cíclica foram feitos para complementar a caracterização dos complexos, que demonstraram perfil único de redução e oxidação. Teste de competição entre os antirreabsortivos e a calceína férrica demonstrou moderada capacidade de sequestrar ferro. Os bisfosfonatos foram capazes de sequestrar pequena parte do ferro ligado à transferrina, porém não tem capacidade de transferi-lo de seu complexo para a proteína. A reação com hemina indicou que os antirreabsortivos não quelaram o ferro da porfirina e mantiveram sua estrutura intacta. Os bisfosfonatos apresentaram atividade antioxidante contra espécies reativas geradas pela reação entre ferro e ascorbato. Nos ensaios celulares com linhagens HeLa e HepG2, os antirreabsortivos e seus complexos com ferro demonstraram pouca capacidade de permeação celular, porém, no meio extracelular, os bisfosfonatos etidronato e tiludronato auxiliaram na prevenção da morte por estresse oxidativo dependente de ferro. Nas concentrações testadas (5 - 160 µM) não foi observada atividade antiproliferativa com HeLa. Os bisfosfonatos formam complexos solúveis e tem atividade antioxidante em meio fisiológico. O cálcio não alterou de modo significativo as reações dependentes de ferro. E apesar de não serem permeáveis a essas células, podem ser utilizados para prevenir morte por estresse oxidativo em situação de sobrecarga de ferro.

Iron is the most abundant transition metal in the human body and without its presence in several cellular processes, life would not be possible. However, iron overload is a harmful condition for patients, who experience a significant decrease in quality of life. As a treatment, chelation therapy has only three approved drugs, which have strong adverse effects that hinder therapeutic adherence. The search for new chelators may benefit from drug repositioning, a strategy that aims to identify new applications for drugs already approved in clinical trials for another indication. Antiresorptives are drugs that act by inhibiting bone resorption, used in the treatment of osteoporosis and Paget's disease. For this work, four drugs of the bisphosphonate class (etidronate, alendronate, tiludronate, and zoledronate) and strontium ranelate were chosen. Considering the coordination environments with characteristics favorable to the coordination of Fe(III) present in their molecules, we aimed to study the iron-binding properties, antioxidant effect, cell permeation, and antiproliferative activity with a view to repositioning for use in iron overload chelation therapy. The antiresorptive-iron complexes were synthesized and characterized by UV-visible electron spectroscopy, in which their formation was verified by the appearance of a proper band at 260 nm with all ligands except tiludronate and strontium ranelate. Cyclic voltammetry tests were performed to complement the characterization of the complexes, which showed unique reduction and oxidation profiles. Competition test between the antiresorptives and ferric calcein demonstrated a moderate ability to sequester iron. Bisphosphonates were able to sequester a small part of the iron bound to transferrin but were not able to transfer it from their complex to the protein. The reaction with hemin indicated that the antiresorptives did not chelate iron from porphyrin and kept its structure intact. Bisphosphonates showed antioxidant activity against reactive species generated by the reaction between iron and ascorbate. In cellular assays with HeLa and HepG2 cell lines, the antiresorptive agents showed little cell permeation capacity, however, in the extracellular medium, the bisphosphonates etidronate and tiludronate helped to prevent death by iron-dependent oxidative stress. At the concentrations tested (5 - 160 M), no antiproliferative activity was observed with HeLa. Bisphosphonates form soluble complexes and have antioxidant activity in physiological medium. Calcium did not significantly alter iron-dependent reactions. Although they are not permeable to these cells, they can be used to prevent death due to oxidative stress in situations of iron overload.