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Tese de Doutorado
DOI
https://doi.org/10.11606/T.46.2019.tde-09032020-144444
Documento
Autor
Nome completo
Verônica Maria do Nascimento
E-mail
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
São Paulo, 2019
Orientador
Banca examinadora
Braga, Ataualpa Albert Carmo (Presidente)
Honorio, Káthia Maria
Morgon, Nelson Henrique
Santos, Alcindo Aparecido dos
Título em português
Estudo teórico de reações enantiosseletivas de morita-baylis-hillman: o efeito da base hatakeyama
Palavras-chave em português
Busca conformacional
DFT
Morita-Baylis-Hillman
Química computacional
Reações assimétricas
Resumo em português
A reação Morita-Baylis-Hillman (MBH) é considerada, indiscutivelmente, uma das mais poderosas e versáteis metodologias para a formação seletiva da ligação carbono-carbono. O controle da formação deste tipo de ligação tem grande importância na síntese orgânica, devido, principalmente, ao seu papel na construção de diversas classes de estruturas carbônicas. Neste trabalho, estudou-se a alta enantiosseletividade da reação MBH envolvendo o acrilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluorisopropila (HFIPA) e o p-nitrobenzaldeído. A reação é catalisada em presença da base β-isocupreidina (β-ICD), também conhecida como base de Hatakeyama. Experimentalmente foi observado que este tipo de base leva à formação do aduto de configuração R em 91% de excesso enantiomérico (ee). A tese focou, principalmente, no estudo comparativo entre a ação da base de Hatakeyama e a base quinidina. Esta última, mesmo sendo semelhante em seu volume, e também quiral, apresenta baixos valores de ee, ao contrário do observado com o uso da base de Hatakeyama. Na tese estão descritos os procedimentos utilizados para a proposição do mecanismo de reação detalhado, com caminhos de reação mais favoráveis, tanto para a reação catalisada pela base de Hatakeyama, como por quinidina. As diferenças bastante significativas nas enantiosseletividades observadas nas reações são discutidas e explicadas por meio da análise dos resultados obtidos computacionalmente via métodos baseados na Teoria do Funcional de densidade (DFT). A busca do mecanismo da reação mais provável passou por uma detalhada busca conformacional dos estados estacionários presentes, principalmente para a obtenção dos estados de transição que podem ser formados nas duas primeiras etapas de reação: adição-1,4 e adição aldólica. Na primeira etapa, a formação do primeiro intermediário zwiteriônico, pode conduzir à duas configurações, E e Z. Cada um dos enolatos formados na primeira etapa pode conduzir à formação de quatro enantiômeros, visto que a etapa de adição aldólica leva à formação de dois centros quirais. Assim, os intermediários possíveis da etapa de adição aldólica são: E-RR, E-RS, E-SS, E-SR, Z-RR, Z-RS, Z-SS e Z-SR. Desta forma, a segunda etapa é responsável pela formação da ligação σC-C de interesse. Dentre os fatores analisados, os resultados demonstraram a importância da influência do grupo hidroxila (OH), que emdiferentes posições dos catalisadores estudados, podem conduzir à alta enantiosseletividade ou a uma mistura de enantiômeros. Também foi analisada a etapa mais polêmica, dentre as principais propostas do mecanismo para reação MBH, a etapa de transferência de prótons. Esta etapa foi analisada apenas para a base Hatakeyama, com o intermediário identificado como responsável pela alta enantiosseletividade (I4-ERR) e outros 3 modelos. Nesta etapa, observou-se mais uma vez, a influência do grupo hidroxila da base Hatakeyama e as interações intermoleculares do tipo ligação de hidrogênio na estabilização dos estados de transição. Os resultados obtidos demonstraram que o cálculo DFT, combinado com ferramentas de busca conformacional, contribui com avanço da compreensão da versão assimétrica da reação MBH.
Título em inglês
Theoretical Study of Morita-Baylis-Hillman Enantioselective Reactions: The Hatakeyama Base Effect
Palavras-chave em inglês
Asymmetric reactions
Computational chemistry
Conformational search
DFT
Morita-Baylis-Hillman
Resumo em inglês
The Morita-Baylis-Hillman (MBH) reaction is arguably considered one of the most powerful and versatile methodologies for the selective carbon-carbon bond formation. Controlling the formation of this type of bond is of great importance in organic synthesis, mainly due to its role in the construction of several classes of carbonic structures. In this work, we studied the high enantioselectivity of the MBH reaction involving 1,1,1,3,3,3-hexafluorisopropyl acrylate (HFIPA) and p-nitrobenzaldehyde. The reaction is catalyzed in the presence of β-isocupreidine base (β-ICD), also known as Hatakeyama base. Experimentally it has been observed that this type of base leads to the formation of the R configuration adduct in 91% enantiomeric excess (ee). The thesis focused mainly on the comparative study between the action of Hatakeyama base and quinidine base. Although the latter is similar in volume, besides being also chiral, leads to low ee values, unlike that observed with the use of the Hatakeyama base. The thesis describes the procedures used to propose the detailed reaction mechanism of the most favorable reaction pathways, both for the Hatakeyama base and quinidine catalyzed reaction. The very significant differences in the enantioselectivities observed in the reactions are discussed and explained by analyzing the results obtained computationally, via methods based on the density functional theory (DFT). The search for the most likely reaction mechanism went through a detailed conformational search of the present steady states, mainly to obtain the transition states that can, be formed in the first two reaction steps, 1,4-addition and aldolic addition, reactions. In the first stage, the formation of the first zwitterionic intermediate can lead to two configurations, E and Z. Each of the enolates formed in the first stage can lead to the formation of four enantiomers, since the aldolic addition stage leads to the formation of two chiral centers. Thus, the possible intermediates of the aldol addition step are: E-RR, E-RS, E-SS, E-SR, Z-RR, Z-RS, Z-SS and Z-SR. Thus, the second step is responsible for forming the σC-C bond of interest. Among the analyzed factors, the results demonstrated the importance of the influence of the hydroxyl group (OH), which in different positions of the studied catalysts can lead to high enantioselectivity or a mixture of enantiomers. Themost controversial step was also analyzed, among the main proposals of the mechanism for reaction MBH, the proton transfer step. This step was analyzed only for the Hatakeyama base, with the intermediate identified as responsible for the high enantioselectivity (I4- ERR), where it was possible to analyze 3 models. At this stage, we observed once again the influence of the Hatakeyama base hydroxyl group and the intermolecular interactions of hydrogen bonding type in the stabilization of transition states. The results showed that the DFT calculation, combined with conformational search tools, contributes to the understanding of the asymmetric version of the MBH reaction.
 
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Data de Publicação
2020-08-07
 
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