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Thèse de Doctorat
DOI
https://doi.org/10.11606/T.46.2019.tde-04032020-122541
Document
Auteur
Nom complet
Samara Rodrigues Alves
Adresse Mail
Unité de l'USP
Domain de Connaissance
Date de Soutenance
Editeur
São Paulo, 2019
Directeur
Titre en portugais
Nanoencapsulamento de metalofármacos antitumorais de dirutênio(II,III) contendo ibuprofeno e naproxeno. Estudo de um novo metalofármaco misto de µ-oxo-rutênio(III)-ibuprofeno-4-aminopiridina
Resumé en portugais
Metalofármacos de dirutênio (II,III) contendo fármacos anti-inflamatórios não esteróides investigados em nosso grupo de pesquisa apresentam atividade antitumoral. Em especial, o complexo RuIbp, [Ru2(Ibp)4Cl], onde Ibp = anion derivado do Ibuprofeno, exibe atividade promissora in vitro e in vivo frente ao câncer cerebral do tipo glioblastoma. No presente trabalho, a interação desse complexo com a molécula biologicamente ativa 4-aminopiridina (4AP) foi investigada. Um novo composto de fórmula [Ru2O(Ibp)2(4AP)6]Cl2 contendo um centro dimetálico(III,III) com ponte µ-oxo (Ru-O-Ru) foi sintetizado e caracterizado por análise elementar, espectroscopia de absorção eletrônica, espectroscopia vibracional no infravermelho (FTIR), espectrometria de massas com ionização electrospray (ESI-MS), medidas de susceptibilidade magnética, medidas de condutividade e análise térmica. Estudos de reatividade indicaram troca reversível de ligantes 4AP por moléculas de água em equilibrio de aquação / complexação. A atividade biológica do novo metalofármaco foi testada in vitro em células de glioma humano U87MG apresentando resultados promissores. Nesse trabalho também foram desenvolvidos sistemas lipídicos nanoparticulados nos quais os metalofármacos RuIbp e RuNpx, [Ru2(Npx)4Cl], onde Npx = anion derivado do Naproxeno, foram encapsulados. Esses sistemas foram caracterizados por meio de medidas de tamanho e potencial zeta, espectroscopias de absorção eletrônica e FTIR, espectrometria de massas ESI-MS e microscopia eletrônica de transmissao (MET) ou microscopia de força atômica (AFM). Nanopartículas poliméricas lipídicas sólidas (SPLNs) contendo os metalofármacos RuIbp (RuIbp-SPLNs) e RuNpx (RuNpx-SPLNs) de formato aproximadamente esférico e boa estabilidade coloidal apresentaram tamanho ao redor de 120 nm, potencial zeta ~ -20 mV, drug loading ~ 15 %, eficiência de encapsulamento ~ 90 %. Os compostos encapsulados apresentaram atividades antiproliferativas in vitro melhores do que os complexos livres ou os fármacos orgânicos encapsulados em linhagens de células de câncer de mama (EMT-6 e MDAMB-231) e próstata (DU145). Estudos de biodistribuição e bioacumulação in vivo e ex vivo por meio de microscopia de fluorescência mostraram boa acumulação das SPLNs no tumor. Nanopartículas terpoliméricas lipídicas (TPLNs) contendo os metalofármacos RuIbp (RuIbp-TPLNs) e RuNpx (RuNpx-TPLNs), particularmente desenvolvidas visando tratamento de câncer de cérebro, apresentaram formato aproximadamente esférico, boa estabilidade coloidal, tamanho ao redor de 130 nm, potencial zeta ~ 40 mV, drug loading ~ 12 % e eficiência de encapsulamento ~ 90 %. Os sistemas RuIbp-TPLNs e RuNpx-TPLNs apresentaram atividade anticancerígena superior as dos complexos livres e a do fármaco Ibuprofeno encapsulado in vitro nas células de glioma U87MG e T98G. As captações celulares das TPLNs e do Ru foram monitoradas por microscopia de fluorescência e espectrometria de emissão óptica (ICP-OES), respectivamente.
Titre en anglais
Nanoencapsulation of dirutenium (II, III) antitumor metallodrugs containing ibuprofen and naproxen. Study of a novel µ-oxo-ruthenium(III)-ibuprofen-4-aminopyridine metallodrug
Resumé en anglais
Diruthenium(II,III) metallodrugs containing non-steroidal anti-inflammatory drugs investigated in our research group are reported to exhibit antitumor activity. In particular, the complex RuIbp, [Ru2(Ibp)4Cl], where Ibp = Ibuprofen anion, exhibits promising activity in vitro and in vivo against glioblastoma brain cancer. In the present work, the interaction of this compound with the 4-aminopyridine (4AP) biologically active molecule has been investigated. A new complex of formula [Ru2O(Ibp)2(4AP) 6]Cl2 bearing a dimetallic (III,III) center with µ-oxo bridge (Ru-O-Ru) has been synthesized and characterized by elemental analysis, electronic absorption spectroscopy, infrared spectroscopy (FTIR), electrospray ionization mass spectrometry (ESI-MS), magnetic susceptibility measurements, conductivity measurements and thermal analysis. Reactivity studies indicate reversible ligand replacement of 4AP by water molecules in an aqua / complexation equilibrium. The biological activity of the new complex was investigated in vitro in the U87MG human glioma cell line showing promising results. In this work, lipid nanoparticle systems in which the RuIbp and its analogue RuNpx [Ru2(Npx)4Cl], where Npx = Naproxen anion, have been encapsulated were also developed. These systems were characterized by size and zeta potential measurements, electronic absorption and FTIR spectroscopies, ESI-MS spectrometry and transmission electronic microscopy (TEM) or atomic force microscopy (AFM). Solid lipid polymeric nanoparticles (SPLNs) containing the metallodrugs RuIbp (RuIbp-SPLNs) and RuNpx (RuNpx-SPLNs) are nearly spherical, colloidally stable, with size around 120 nm, zeta potential ~ -20 mV, drug loading ~ 15 % and encapsulation efficiency ~ 90 %. The encapsulated compounds showed higher antiproliferative activity than the corresponding free complexes or the encapsulated organic drugs in breast cancer cells (EMT-6 and MDA-MB-231) and prostate cancer cells (DU145) in vitro. Studies on biodistribution and bioaccumulation in vivo and ex vivo by fluorescence microscopy showed good tumor accumulation of SPLNs. Terpolymer lipid nanoparticles (TPLNs) containing the metallodrugs RuIbp (RuIbp-TPLNs) and RuNpx (RuNpx-TPLNs), specially developed aiming the treatment of glioblastoma, showed nearly spherical shape, good colloidal stability, size around 130 nm, zeta potential ~ 40 mV, drug loading ~ 12 % and encapsulation efficiency ~ 90 %. The RuIbp-TPLNs and the RuNpx-TPLNs exhibited anticancer activity higher than the corresponding free complexes or the encapsulated organic Ibuprofen in the U87MG and the T98G glioma cell lines in vitro. The cell uptake of the TPLNs and the Ru were monitored by fluorescence microscopy and optical emission spectrometry (ICP-OES), respectively.
 
Date de Publication
2021-11-30
 
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