Bases de Mannich têm sido sintetizadas como pró-fármacos de cetonas α,β-insaturadas, ^{22, 20} sendo estas importantes no tratamento do câncer. ²⁰ Assim, toma-se de interesse o desenvolvimento de estudos de QSAR envolvendo bases de Mannich com propriedades citotóxicas e/ou anticâncer, contribuindo-se, para o entendimento da(s) interação(ões) destes compostos (agentes alquilantes) no sistema biológico. ^{40, 5, 36, 53} Neste trabalho, destinado a dissertação de mestrado, foram preparadas e purificadas por métodos triviais descritos na literatura ^{8 47} duas séries de derivados de bases de Mannich, a saber: nove cloretos de 3-(dimetilamino)-propiofenonas-4-X-substituidas (série I, compostos I.1 a I.9), e seis dos correspondentes iodetos de 3-(trimetilamino )propiofenonas-4-X-substituídas (série II, compostos II.1 a II.6). Destes, quatro não estão descritos na literatura. A seleção dos substituintes foi feita visando obter intercorrelações não significativas entre os correspondentes valores dos parâmetros físico-químicos analisados (π, σ_p e MR₄). ⁴⁵ Outro critério considerado, se refere as faixas de variação para cada parâmetro físico-químico analisado. ^{62, 31, 15} Para a série II, estes critérios foram parcialmente contemplados. Em seguida, para cada composto preparado, foram determinados experimentalmente e/ou retirados da literatura ⁴⁵ e/ou calculados parâmetros parâmetros fisico-químicos/estruturais descritores de propriedades, respectivamente: hidrofóbicas/lipofílicas (π, logP_calc e logP _app (sendo os valores este último determinados somente para os compostos da serie I)); eletrônicas/polares (σ_p, σ_p⁺, σ_p^-, σ_I, σ_R, T, R, γ_13C=0 e ν_C=0) e, ainda aquela relativa à polarizabilidade (MR₄). Como parâmetro biológico para os compostos das series I e II foram determinados os valores da potência citotóxica, expressos por log(1/IC₅₀). A seguir, com o objetivo de se desenvolver estudos de QSAR, aplicando a abordagem tradicional ⁴⁰ para os compostos respectivamente das séries I e II, e a abordagem mista, ^{62, 63, 53} que considera as duas séries conjuntamente, foram propostos respectivamente modelos expressos pelas equações IV.4 e IV.6: log(1/IC₅₀)= -0,27(±0,23)δ_13C=0 -0,48(±0,35)logP_calc + 56,32(±44,30) eq.IV.4 (n=9;r=0,87;s=0,17;F=9,23;Q²=0,36;S_PRESS=0,28) log(1/IC₅₀)=-0,56(±0,27)π+0,35(±0,29)MR₄+0,23(±0,22)I_[N(Me)3]^+-I+1,53(±0,22) eq.IV.6 (n=15;r=0,82;s=0,18;F=7,64;Q²=0,43;_SPRESS=0,24 Primeiramente, através da análise do modelo expresso pela equação IV.4 foi possível avaliar as naturezas e contribuições relativas dos parâmetros estruturais responsáveis pela citotoxicidade dos compostos da série I. Em seguida, através da análise do modelo expresso pela equação IV.6 foi possível avaliar a contribuição dos parâmetros físico-químicos, bem como a contribuição da variação estrutural existente entre as séries I e II, responsáveis pela citotoxicidade dos compostos. A interpretação e significado de I_[N(Me)3]⁺I^-, que assume valor 0 para os compostos da série I e valor 1 para os compostos da série II, foi discutida em termos estruturais. Nenhum modelo com significado estatístico foi obtido para os compostos da série II. E, tanto para a série I, bem como para as séries I e II, a aplicação dos modelos tanto parabólico como bilinear não resultou em correlações estatisticamente significativas. Pela análise dos modelos foi possível, pelo menos em parte, o entendimento da(s) interação(ões) dos derivados de bases de Mannich no sistema biológico. ^{40, 5, 36, 53}.

Mannich bases have been used as prodrugs of α,β-unsaturated ketones that are important in the cancer therapy ^{80, 22}. In this way, a QSAR study ^{20, 81} was performed with two sets of Mannich bases derivatives, namely: 3-(dimethylamine)-propiophenon-4-X-substituted hydrochlorides (set I, composed of nine derivatives) and 3-(trimethylamine)propiophenon-4-X-substituted iodines (set II, composed of six derivatives). The sets I and II were prepared by trivial methods described in the literature ^58,8. For each compound the physicochemical/structural descriptors, hydrophobic/lipophilic (π, logP_calc and logP _app (it was determined only for set I), electronic/polar (σ_p, σ_p⁺, σ_p^-, σ_I, σ_R, T, R, γ_13C=0 e ν_C=0) and the polarizability related (MR₄), were determined experimentally and/or calculated and/or obtained from the literature ⁷. The biological parameter was the cytotoxic potency, expressed by values of log(1/IC₅₀). In order to investigate 1he interaction of this class of compounds wi1h the biological system a QSAR study was performed ^{20, 81}. The most significant QSAR models obtained for set I and sets I and II altogether, were expressed respectively by equations 1 and 2. log(1/IC₅₀)= -0,27(±0,23)δ_13C=0 -0,48(±0,35)logP_calc + 56,32(±44,30) eq.1 (n=9;r=0,87;s=0,17;F=9,23;Q²=0,36;_SPRESS=0,28) log(1/IC₅₀)=-0,56(±0,27)π+0,35(±0,29)MR₄+0,23(±0,22)I_[N(Me)3]^+-I+1,53(±0,22) eq.2 (n=15;r=0,82;s=0,18;F=7,64;Q²=0,43;_SPRESS=0,24 To equation 2 was included an variable indicator I_[N(Me)3]⁺I^- that assumed the value 0 for set I compounds and the value of 1 for set II compounds. The interpretation and meaning of I_[N(Me)3]⁺I^-, were discussed in structural terms. No significant models were obtained for the compounds of the set II. For set I and sets I and II altogether, the application of the parabolic and the bilinear models were verified and showed to be not statistically significant.