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Tese de Doutorado
DOI
10.11606/T.46.2005.tde-03092014-165321
Documento
Autor
Nome completo
Ana Cecilia Valderrama Negrón
E-mail
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
São Paulo, 2005
Orientador
Banca examinadora
Silva, Denise de Oliveira (Presidente)
Corio, Paola
Ferreira, Ana Maria da Costa
Frem, Regina Célia Galvao
Silva, Roberto Santana da
Título em português
Síntese, caracterização e investigação da potencialidade biológica de carboxilatos dinucleares de Ru, Rh e Cu com nitroimidazóis
Palavras-chave em português
Compostos organometálicos (química inorgânica)
Interação química
Química inorgânica
Síntese inorgânica
Resumo em português
Este trabalho de tese trata do estudo da interação de complexos dimetálicos contendo unidades do tipo [M2(µ-O2CCH3)4] (M = Ru, Rh ou Cu) com os ligantes 5-nitroimidazólicos (L): metronidazol, nimorazol, secnidazol e tinidazol. Novos compostos inéditos foram sintetizados e caracterizados principalmente por meio de análises elementares, técnicas espectroscópicas (espectroscopia eletrônica UV-VIS-IR, vibracional (FTIR, Raman,) e EPR, medidas magnéticas e termogravimetria (TGA). Os complexos de dirutênio, de fórmula [Ru2(µ-O2CCH3)4(L)2]PF6, apresentam bandas de absorção eletrônica em ~310 nm (IL), ~420 nm (π(RuO, Ru2) → π*(Ru2)) e ~1000 nm (δ(Ru2) → δ*(Ru2)), que são típicas de tetracarboxilatos de Ru2(II,III) que possuem dois centros metálicos unidos por ligação metal-metal múltipla de ordem 2,5. Os valores de µef (3,80 - 4,40 M.B.) indicam a configuração eletrônica σ2 π4 δ2 π*2 δ*1, em que há três elétrons desemparelhados para cada unidade Ru2. Os valores de Δv(CO2) = vas-vs (~50 cm-1), sendo vas(CO2) = 1443 - 1450 cm-1 e vs(CO2) = 1397 - 1409 cm-1, confirmam a coordenação dos carboxilatos em ponte. O deslocamento das bandas v(C=N) para maior frequência em comparação com os nitroimidazóis livres evidencia a coordenação desses ligantes ao rutênio por meio do N3 do anel. Bandas atribuídas aos estiramentos v(Ru-O) [IR, ~405 cm-1 (veu) e ~345 cm-1 (va2u)], v(Ru-N) [IR, 465 - 478 cm-1] e v(Ru-Ru) [Raman, ~326 - 334 cm-1] comprovam a formação das ligações envolvendo os íons rutênio. Os compostos são estáveis termicamente até ~200ºC, temperatura acima da qual começam a se decompor com a saída dos ligantes axiais, seguida de quebra do núcleo dimetálico. Todos os complexos comportam-se como eletrólitos 1:1 em solução, comprovando a presença do contra-íon PF6-. Os valores de potencial de meia-onda E1/2 (~0,25 V) são similares para todos os derivados contendo nitroimidazóis e são um pouco menores do que o do aquo-complexo [Ru2(µ-O2CCH3)4(H2O)2]PF6(0,31 V). Ensaios de partição em n-octanol-água indicam uma alta hidrofilicidade para os complexos. Os compostos de ródio, [Rh2(µ-O2CCH3)4(L)2], apresentam uma banda típica da transição π(Rh2) → σ*(Rh2) em ~555 nm (solução) e ~525 nm (estado sólido). O valor de µef igual a zero confirma que as espécies são diamagnéticas. Nestes casos os centros metálicos são unidos por ligação simples. Os valores de Δv (~110 cm-1) [vas(CO2), ~1590 cm-1; vs(CO2), 1423 - 1436 cm-1] confirmam a coordenação dos carboxilatos em ponte. A coordenação dos ligantes nitroimidazóis pelo N3 também é evidenciada pelo deslocamento das frequências v(C=N). Bandas atribuídas aos estiramentos v(Rh-O) [IR, ~385 cm-1 (veu) e ~340 cm-1 (va2u)], v(Rh-N) ) [IR, 475 - 490 cm-1] e v(Rh-Rh) [Raman, ~170 e 230 - 240 cm-1] comprovam a formação das ligações envolvendo os íons ródio. Estes compostos também se decompõem termicamente acima de 200ºC, mas neste caso a saída dos ligantes nitroimidazólicos ocorre juntamente com a quebra do núcleo dimetálico. Os complexos de cobre, [Cu2(µ-O2CCH3)4(L)2], apresentam uma banda em ~700 nm, denominada banda I, que é atribuída à transição dxz,yz →dx2-y2. A banda II característica de dímero foi observada em ~370 nm no espectro no estado sólido do complexo com metronidazol. Os valores de µef (1,40 - 1,55 M.B.) e dos parâmetros EPR [g// (2,160 - 2,180), g (2,010 - 2,050) e D (0,287 - 0,296 cm-1)] são característicos de estrutura dinuclear com carboxilatos em ponte e indicam a ocorrência de acoplamento antiferromagnético e existência de algum tipo de interação entre os centros metálicos. Os valores de Δv (~180 cm-1), [vas(CO2), 1619 - 1629 cm-1; vs(CO2), 1425 - 1433 cm-1] confirmam a coordenação dos carboxilatos em ponte. O deslocamento das bandas v(C=N) para maior frequência em relação aos nitroimidazóis evidencia a coordenação ao cobre também via N3 do anel. A banda v(Cu-O) é observada em ~350 cm-1. Estes compostos começam a se decompor também acima de 200ºC, no caso, com a saída de um dos ligantes nitroimidazólicos, sendo que a perda do segundo deve ocorrer justamente com a quebra do núcleo dimetálico. Os compostos são hidrofílicos. Todos os complexos de fórmula [M2(µ-O2CCH3)4(L)2]n (M = Ru, Rh, Cu; L = 5-nitroimidazol) investigados neste trabalho apresentam, portanto, estruturas constituídas por unidades diméricas. Dois núcleos metálicos são unidos por quatro ligantes acetato, em ponte equatorial, coordenados a eles pelos átomos de oxigênio, gerando um arcabouço do tipo gaiola. Os nitroimidazóis ocupam as posições axiais nestas unidades, coordenando-se aos íons metálicos pelo N3 do anel imidazólico. Como tetracarboxilatos diméricos, em geral, apresentam potencial na área de metalofármacos e os 5-nitroimidazóis pertencem a uma importante classe de fármacos de amplo uso clínico, ensaios foram realizados in vitro para verificar a possível atividade biológica dos novos complexos metálicos de rutênio e de cobre como: agentes antitumorais, radiossensibilizadores e agentes antimicrobianos (bactericida e fungicida). Os complexos de Ru2(II,III) apresentam maior atividade contra células cancerígenas (HeLa) do que contra células normais (NCTC-clone L929), enquanto que os complexos de Cu2(II,III), já em concentrações menores comparadas às dos análogos de Ru2(II,III), promovem a morte de células tumorais. Os complexos de cobre Cu2(II,II) exibem melhor atividade radiossensibilizadora no caso de baixas doses de radiação e 80% de sobrevivência celular. Os compostos são inativos contra bactérias aeróbicas, mas apresentam atividade no caso de bactérias anaeróbicas, sendo o complexo de cobre-metronidazol o mais eficaz. Este trabalho é o primeiro a relatar um estudo sobre atividade antifúngica para complexos de Ru2(II,III). Estes apresentam atividade contra fungos, embora em concentrações mais altas em comparação com alguns fármacos usuais. Os complexos de ródio não foram submetidos a estes ensaios devido à baixa solubilidade apresentada.
Título em inglês
Synthesis, characterization and investigation of the biological potential of dinuclear carboxylates Ru, Rh and Cu with nitroimidazoles
Palavras-chave em inglês
Chemical interaction
Inorganic chemistry
Inorganic Synthesis
Organometallic compounds (inorganic chemistry)
Resumo em inglês
The interaction of dinuclear metal moieties [M2(µ-O2CCH3)4] (M = Ru, Rh or Cu) with 5-nitroimidazolic Iigands (L = metronidazole, nimorazole, secnidazole, tinidazole) were investigated. New compounds were synthesized and characterized by elemental analysis, spectroscopic (UV-VIS-NIR, FTIR, Raman, EPR) methods, magnetic measurements and thermogravimetry. Diruthenium complexes of general formula [Ru2(µ-O2CCH3)4(L)2]PF6 show absorption bands at ca, 310 nm (IL), 420 nm (π(RuO,Ru2) → π*(Ru2)) and 1000 nm (δ(Ru2) → δ*(Ru2)). These bands are typical of Ru2(II,III) tetracarboxylates where the metal centers are bonded by a metal-metal multiple bond of order 2.5. Values of µeff (3.80 - 4.40 MB) indicate an electronic configuration σ2 π4 δ2 π*2 δ*1, where three electrons are unpaired on each Ru2 unit. The differences Δv(CO2) = vas - vs (~ 50 cm-1), where vas(CO2) = 1443 - 1450 cm-1 and vs(CO2) = 1397 - 1409 cm-1, confirm the coordination through bridging carboxylates. The shifting of v(C=N) bands to higher energies compared to the free nitroimidazoles is an evidence of the coordination of these ligands through the N3 ring atoms. Bands that may be attributed to v (Ru-O) [IR, ~405 cm-1 (Veu) and ~345 cm-1 (Va2u)], v (Ru-N) [IR, 465 - 478 cm-1] and v(Ru-Ru) [Raman, ~ 326 - 334 cm-1] stretchings give evidence of the formation of bonds involving the ruthenium ions. The compounds are thermically stable up to ~200°C; above this temperature they start to decompose with loss of axial ligands followed by disruption of the dinuclear core. All complexes exhibit behavior of 1:1 electrolytes in solution, confirming the presence of the PF6- counter- ion. The values of half-wave potentials (E1/2, ~0,25 V) are similar for all the nitroimidazole derivatives but somewhat lower than that for the aqua-complex [Ru2(µ-O2CCH3)4(H2O)2]PF6 (0,31 V). Partition assays in n-octanol/water system show the high hydrophylicity of the compounds. The rhodium complexes [Rh2(µ-O2CCH3)4(L)2] exhibit a typical π(Rh2) → σ*(Rh2) transition at ~555 nm (solution) and ~525 nm (solid). The zero-values of µeff confirm that the species are diamagnetic. In this case the metal centers are linked by a single bond. The differences Δv (~ 110 cm-1), [Vas(CO2), ~1590 cm-1; vs(CO2), 1423 - 1436 cm-1], confirm the coordination through bridging carboxylates. Axial ligand coordination through the N3 nitroimidazole atom is also confirmed by the shifting of v (C=N) frequencies. Bands that may be attributed to v(Rh-O) [IR, ~385 cm-1 (Veu) and ~340 cm-1 (Va2u)], v(Rh-N) [IR, 475 - 490 cm-1] and v(Rh-Rh) [Raman, ~ 170 and 230 - 240 cm-1] stretchings agree with the formation of bonds involving the rhodium ions. These compounds also undergo decomposition above 200°C, but in this case the loss of nitroimidazole ligands occurs along with the disruption of the dimetal core. The copper complexes [Cu2(µ-O2CCH3)4(L)2] display the so-called Band I at ~700 nm, which is attributed to the dxz,yz → dx2-y2 transition. The characteristic dimmer band (Band II) was observed at ~370 nm for the metronidazole derivative in the solid state. The values of µeff (1.40 - 1.55 MB) and of EPR parameters (g//= 2.160 - 2.180; g = 2.010 - 2.050; D = 0.287 - 0.296) are in agreement with a carboxylate-bridged dinuclear structure and with antiferromagnetic coupling that indicates the presence of some type of interaction between the metal centers. The differences Δv (ca. 180 cm-1), [Vas(CO2), 1619 - 1629 cm-1; Vs(CO2), 1425 - 1433 cm-1], confirm the coordination through bridging carboxylates Axial ligand coordination through the N3 nitroimidazole atom is also confirmed by the shifting of v(C=N) frequencies. The band v(Cu-O) is observed at ~350 cm-1. These compounds also start to decompose above 200°C, initially with the loss of one of the nitroimidazole ligands, followed by loss of the second and disruption of the dimetal core, simultaneously. The compounds are hydrophilic. Therefore, all the studied complexes of general formula [M2(µ-O2CCH3)4(L)2] (M = Ru, Rh, Cu; L = 5-nitroimidazole) exhibit structures with dimeric units. Two metal centers are bonded by four equatorial bridging carboxylate ligands through oxygen atoms in a cage-like motif. Nitroimidazole molecules occupy the axial positions coordinating the metal through the N3 imidazole ring atom. Since dimeric tetracarboxylates are potential metal drugs and 5-nitromidazoles belong to an important class of broad clinicai spectrum, in vitro assays were performed to assess the antitumoral, radiosensitizer and antimicrobial (bactericide and fungicide) activities of the new ruthenium and copper complexes. The Ru2 (II,III) complexes are more active against tumor (HeLa) than normal (NCTC clone L929) cells, while the Cu2 (II,II) analogous promote tumor cell death at lower concentrations. Copper complexes also displayed the best radiosensitizer activity at low radiation doses and 80% of cell survival. The compounds are inactive against aerobic bacteria, but are active against the anaerobic, being the copper-metronidazole complex the most efficient. This is the first report of the antifungal activity of Ru2(II,III) complexes. They exhibit activity at concentrations somewhat higher than current used drugs. The rhodium complexes were not submitted to biological assays due to their low aqueous solubility.
 
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Data de Publicação
2014-09-04
 
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