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Doctoral Thesis
DOI
10.11606/T.46.2005.tde-18092015-155105
Document
Author
Full name
Erico Tosoni Costa
E-mail
Institute/School/College
Knowledge Area
Date of Defense
Published
São Paulo, 2005
Supervisor
Committee
Armelin, Hugo Aguirre (President)
Chammas, Roger
Kowaltowski, Alicia Juliana
Schumacher, Robert
Yan, Chao Yun Irene
Title in Portuguese
Ações antagônicas de FGF2 em células tumorais de camundongo: disparo de mitogênese e de morte celular
Keywords in Portuguese
Apoptose
Biologia molecular
Controle do ciclo celular
Controle gênico
Cultura celular
Expressão gênica
FGF2
Receptores
Tumorigênese
Abstract in Portuguese
O objetivo desta tese é estudar o papel de FGF2 no controle do ciclo celular em células de mamíferos. Nosso principal modelo, a linhagem Y1, é derivada de um tumor funcional de córtex de camundongo que possui o proto-oncogene c-ki-ras amplificado, tendo consequentemente a super-expressão da proteína c-Ki-Ras na forma ativa (c-Ki-Ras-GTP). Células Y1 sincronizadas na interface G0/G1 do ciclo celular são prontamente responsivas a tratamentos de FGF2 (fator de crescimento de fibroblasto-2) sendo este capaz de ativar toda a progressão G0/G1 → S do ciclo celular, mas surpreendentemente, sob estas mesmas condições, FGF2 induz em cultura e in vivo morte celular nesta linhagem, bloqueando o progresso no ciclo após a entrada na fase S. Sob condições induzidas de baixo c-Ki-Ras-GTP, células Y1 respondem à FGF2 com um aumento na proliferação, mostrando que a indução de morte nesta linhagem está diretamente relacionado com os níveis de Ki-Ras-GTP. Além disso, a população de células Y1 é heterogênea, caracterizada por uma maioria de células FGF2-sensíveis e uma minoria de células que são selecionadas positivamente na presença de FGF2. Estas células FGF2-resistentes exibem uma resposta proliferativa a FGF2 e apresentam traços fenotípicos próximos aos observados em uma célula normal, embora o mecanismo de resistência independa da redução dos níveis de Ki-Ras-GTP. Semelhantemente, linhagens normais de fibroblastos 3T3 exibem uma resposta mitogênica a FGF2 que é substituída por uma resposta de morte após sua transformação com o oncogene EJ-ras. Nosso conjunto de resultados associados a uma nova análise dos dados bibliográficos permite-nos sugerir um novo efeito biológico de FGF2: proteção adicional contra o surgimento de tumores originados por oncogene.
Title in English
Antagonistic actions of FGF2 in tumor cells of mice: mitogenesis shooting and cell death
Keywords in English
Apoptosis
Cell culture
Cell cycle control
FGF2
Gene control
Gene expression
Molecular biology
Receptors
Tumorigenesis
Abstract in English
The purpose of this work is to study the role of FGF2 (fibroblast growth factor-2) in the cell cycle control of mammalian cells. Our model of study is the lineage Y1, derived from a murine adrenocortical functional tumor, which presents the proto-oncogene c-ki-ras amplified and, as a consequence, exhibits enhanced expression of the c-Ki-Ras protein in its active forms (c-Ki-Ras-GTP). Arrested Y1 cells in the G0/G1 interface of the cell cycle are promptly responsive to FGF2 treatments, responding with progression through G0/G1 → S, but surprisingly, under the same conditions, FGF2 elicits a strong death response in cultured or in vivo cells, blocking the progress in the cell cycle after S phase entry. Under low c-Ki-Ras-GTP conditions, Y1 cells respond to FGF2 with enhanced proliferation, showing that death induction is related to c-Ki-Ras-GTP levels. Moreover, the Y1 population is heterogeneous, with a majority of FGF2-sensitive cells, and a minority of cells that can be positively selected in the presence of FGF2. These FGF2-resistant cells exhibit a proliferative response to FGF2 and phenotypic traits close to those observed in normal cells, even though the mechanisms of resistance are independent of c-Ki-Ras-GTP decrease. Comparable to that, normal lineages 3T3 display a mitogenic response to FGF2 that is substituted by a death response after their transformation with the oncogene EJ-Ras. The collection of our results associated with a review in the bibliography lead us to suggest a new biological effect of FGF2: enhanced protection against tumors originated by oncogenes.
 
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Publishing Date
2015-09-18
 
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