Durante o desenvolvimento do diabetes tipo 1 (DM1), as células beta sofrem intenso estresse do retículo endoplasmático que resulta em apoptose por meio da ativação da resposta a proteínas mal dobradas (UPR). Mostramos anteriormente que a prolactina (PRL), através do aumento dos níveis de proteína de choque térmico B1 (HSPB1) protege células beta da morte induzida por citocinas pró- inflamatórias, estressores de retículo ou por desbalanço redox. Demonstramos que componentes envolvidos no controle da qualidade das proteínas interagem com HSPB1 nas células beta somente quando os níveis dessa chaperona se encontram elevados. Como o papel do HSPB1 nas células beta não foi totalmente estudado, propusemos desvendar os mecanismos moleculares de HSPB1 frente ao desbalanço da homeostase proteica provocado por intenso estresse de retículo endoplasmático e sobrecarga na degradação proteassomal de proteínas. Nesse estudo, viu-se que HSPB1 foi capaz de aumentar a viabilidade de células beta pancreáticas submetidas a estresse de retículo endoplasmático induzido por citocinas pró-inflamatórias, tunicamicina ou tapsigargina. Ficou evidente que esse aumento da sobrevida celular deve-se à da modulação da UPR e ao aprimoramento da degradação de proteínas via sistema ubiquitina-proteassomo. Mostramos que HSPB1 aumentou os níveis de elementos pró-sobrevida da UPR como BIP, além de atenuar os níveis de proteínas pró-apoptóticas como CHOP, BOK e BIM. Além disso, níveis elevados de HSPB1 promoveram o aumento da ubiquitinação de proteínas e modularam também a velocidade de degradação de proteínas ubiquitinadas. Em conjunto os resultados obtidos no presente estudo contribuíram para aprofundar o conhecimento sobre os mecanismos envolvidos na inibição da morte das células beta induzida por aumento de HSPB1. Sem dúvidas,eles poderão contribuir para o desenvolvimento de novas estratégias que visam melhorar a taxa de sucesso das terapias de reposição de células beta, como é o caso do transplante de ilhotas pancreáticas, ao promover o aumento do número e da qualidade disponível destas células para o tratamento de portadores de diabetes.

During type 1 diabetes (T1D) development, beta cells undergo intense endoplasmic reticulum (ER) stress that results in apoptosis through the activation of the unfolded protein response (UPR). We have previously shown that prolactin (PRL), by increasing the levels of heat shock protein B1 (HSPB1), induces protection against pro-inflammatory cytokines, ER-stressors or redox imbalanceinduced beta-cell death. Furthermore, proteins involved in protein quality control were shown to interact with HSPB1 in beta cells only when the levels of this chaperone were upregulated. Since the role of HSPB1 in beta cells has not been deeply studied, we set out to unveil the molecular mechanisms involved in the unbalanced protein homeostasis caused by intense ER stress and overload in proteosomal protein degradation. We have shown that HSPB1 was able to increase cell viability of beta cells undergoing ER stress induced by proinflammatory cytokines, tunicamycin or thapsigargin. It was evident that cell survival increase was due to UPR modulation and the improvement of protein degradation via the ubiquitin-proteasome system. We have also demonstrated that increased levels of HSPB1 led to up-regulation of the levels of UPRs pro-survival elements like BIP as well as to attenuation of the levels of pro-apoptotic proteins like CHOP, BOK and BIM. In addition, HSPB1 was also involved in increasing protein ubiquitination and in modulating the speed of ubiquitinated protein degradation. Collectively, our data showed that HSPB1 induced an increase in beta-cell proteolytic capacity and resistance to proteotoxic stress consequently leading to enhance cell survival. These results could further contribute to generate efficient strategies leading to higher cell viability and thus to an optimization of beta-cell replacement therapies success rate in Diabetic patients.