Angiogenesis is the formation of new blood vessels from existing ones, a process that contributes to health, but which also participates in human diseases. Cancer and retinopathies are examples of these diseases and for which antiangiogenic drugs have already proven effective for their treatments. However, these drugs still have limited effectiveness and not all patients respond to therapy. Therefore, it is urgent to better understand the molecular mechanisms of angiogenesis for the development of a new generation of angiogenic inhibitors. One of the difficulties in studying angiogenesis is due to the fact that blood vessels grow within tissues, which is not always easily reproduced in the laboratory. Therefore, animal models are important to study angiogenesis. Among them, we highlight the OIR (oxygen-induced retinopathy), an animal model that reproduces several aspects of retinopathy of prematurity, an angiogenesis-dependent disease. In previous works, we demonstrated that the transcriptome of the OIR model can be used to predict the severity of another angiogenesis-dependent disease: breast cancer. In this thesis work, we expand these studies by determining the proteome and lipome of the OIR model, integrating them with the already existing transcriptome data, to build a system biology model of the angiogenic retina. This model allowed identifying a lipid signature of pathological angiogenesis that favors the formation of lipid droplets and the production of mead acid, a marker of essential fatty acid deficiency. Corroborating these data, the proteomic analysis also revealed an abundance of proteins related to the metabolism and pathways of lipoproteins, cholesterol, chylomicrons and triacylglycerol. In summary, the integration of results from different omics technologies into a system biology platform allowed a better understanding of the molecular bases of pathological angiogenesis, with the identification of pathways and molecular markers for the development of new therapeutic and diagnostic alternatives for dependent diseases of angiogenesis, such as cancer and retinopathies.

A angiogênese é a formação de novos vasos sanguíneos a partir dos já existentes, processo que contribui para a saúde, mas que também participa de doenças humanas. Câncer e retinopatias são exemplos destas doenças e para as quais medicamentos antiangiogênicos já se mostraram eficazes para seus tratamentos. No entanto, esses medicamentos ainda apresentam eficácia limitada e nem todos os pacientes respondem à terapia. Por isso, é urgente compreender melhor os mecanismos moleculares da angiogênese para o desenvolvimento de uma nova geração de inibidores angiogênicos. Uma das dificuldades para estudar a angiogênese se dá pelo fato dos vasos sanguíneos crescerem dentro de tecidos, o que nem sempre é facilmente reproduzido no laboratório. Por isso, modelos animais são importantes para estudar a angiogênese. Dentre eles, destacamos o OIR (oxygen-induced retinopathy), modelo animal que reproduz vários aspectos da retinopatia da prematuridade, doença dependente de angiogênese. Em trabalhos anteriores, demonstramos que o transcriptoma do modelo OIR pode ser utilizado para prever a gravidade de outra doença dependente da angiogênese: o câncer de mama. Neste trabalho de tese, expandimos estes estudos determinando o proteoma e o lipidoma do modelo OIR, integrando-os com os dados já existentes de transcriptoma, para construir um modelo de biologia de sistema da retina angiogênica. Este modelo permitiu identificar uma assinatura lipídica da angiogênese patológica que favorece a formação de gotículas lipídicas e produção de ácido de mead (mead acid), um marcador de deficiência de ácidos graxos essenciais. Corroborando esses dados, a análise proteômica também revelou uma abundância de proteínas relacionadas com o metabolismo e vias de lipoproteínas, colesterol, quilomicrons e triacilglicerol. Em resumo, a integração dos resultados de diferentes tecnologias de ômicas numa plataforma de biologia de sistema permitiu uma melhor compreensão das bases moleculares da angiogênese patológica, com a identificação de vias e marcadores moleculares para o desenvolvimento de novas alternativas terapêuticas e diagnósticas para as doenças dependentes da angiogênese, como câncer e retinopatias.