Drug resistance is a major challenge for all oncological treatments that involve the use of cytotoxic agents. Recent therapeutic alternatives cannot circumvent the ability of cancer cells to adapt or alter the natural selection of resistant cells, so the problem persists. In neuroblastoma, recurrence can occur in 50% of high-risk patients. Therefore, the identification of novel therapeutic targets capable of modulating survival or death following classical antitumor interventions is crucial to address this problem. In this study, we investigated the role of the P2X7 receptor in chemoresistance. Here, we elucidated the contributions of P2X7 receptor A and B isoforms to neuroblastoma chemoresistance, demonstrating that the B isoform favors resistance through a combination of mechanisms including drug efflux via MRP-type transporters, resistance to retinoids, retaining cells in a stem-like phenotype, suppression of autophagy, and EMT induction, while the A isoform has opposite and/or complementary roles.

O uso de agentes citotóxicos é a base de grande parte dos tratamentos oncológicos, e a quimiorresistência é o desafio central para sua efetividade. Mesmo as alternativas terapêuticas mais recentes, embora representem importantes contribuições, não são capazes de contornar ou combater a seleção natural das células resistentes ou restringir sua ampla capacidade adaptativa. No neuroblastoma, a recorrência tumoral ocorre em até 50% dos pacientes de alto risco. Desta forma, a identificação de novos alvos terapêuticos capazes de modular a sobrevivência ou morte celular em resposta aos tratamentos farmacológicos é crucial para a evolução da terapia anticâncer. Neste trabalho, investigamos o papel do receptor P2X7 na quimiorresistência e elucidamos as contribuições de suas isoformas A e B. Demonstramos que a isoforma B favorece a resistência aos fármacos estudados, por diversos mecanismos, incluindo o efluxo de fármacos via bombas do tipo MRP, resistência a retinoides, retenção das células em fenótipo indiferenciado, supressão da autofagia e indução de EMT, enquanto a isoforma A desempenha funções opostas e/ou complementares.