Mitochondria are specialized organelles involved in many cellular processes, including redox balance, macromolecule biosynthesis, and energy metabolism. In the central nervous system, mitochondrial dysfunctions are associated with many pathophysiological mechanisms central toward neurological disorders such as stroke, Amyotrophic Lateral Sclerosis, and Alzheimer's, Parkinson's, and Huntington's diseases. One of the common hallmarks of these diseases lies in the mitochondrial Ca²⁺ handling system. Mitochondria have the ability to uptake and release Ca²⁺ through the mitochondrial calcium uniporter complex (MCUc) and Na⁺/Ca²⁺ exchanger (NCLX), respectively. This Ca²⁺ cycling, apart from shaping cytosolic Ca²⁺ levels, can modulate distinct mitochondrial metabolic pathways. In astrocytes, the most abundant macroglial cell type in the brain, Ca²⁺ signaling plays a central role controlling cellular homeostasis and function, influencing several brain processes such as synaptic plasticity, circuit integration, behavior, and neurodegeneration. However, apart from influencing cell proliferation and survival, little was known to date regarding the role of NCLX on astrocyte physiology. Searches in public RNA-seq databases led us to observe that astrocytes have overenriched Nclx transcription when in comparison to neurons or total brain areas, reinforcing our hypothesis that NCLX may present further critical physiological functions in this cell type. To study these functions, we inhibited NCLX activity - pharmacologically and genetically - in mouse primary culture astrocytes. In vitro NCLX inhibition increased cytosolic Ca²⁺ clearance and induced a metabolic shift, increasing glycolytic flux and lactate secretion. In vivo deletion of NCLX specifically in hippocampal astrocytes improved mouse performance in behavioral tasks, while cognitive impairment was induced by neuronal-specific NCLX deletion. These data reveal a novel role of NCLX as a modulator of glucose metabolism in astrocytes, with functional cognitive impacts

Mitocôndrias são organelas altamente especializadas, envolvidas em diversos processos celulares, incluindo o balanço redox, biossíntese de macromoléculas e metabolismo energético. No sistema nervoso central, disfunções mitocondriais são associadas com vários mecanismos patofisiológicos centrais de doenças neurológicas, como acidente vascular encefálico, Esclerose Lateral Amiotrófica, e as doenças de Alzheimer, Parkinson e Huntington. Neste contexto, um importante fator em comum é o manejo de Ca²⁺ mitocondrial. Mitocôndrias possuem a habilidade de captar e liberar Ca²⁺ por meio do complexo do uniporter de cálcio mitocondrial (MCUc) e do trocador Na⁺/Ca²⁺ (NCLX), respectivamente. Este transporte de Ca²⁺, além de moldar os sinais de Ca²⁺ citosólicos, pode contribuir com a modulação de diferentes pontos de vias metabólicas mitocondriais. Em astrócitos, a célula macroglial mais abundante e uma das mais importantes do cérebro, a sinalização de Ca²⁺ apresenta um papel central no controle da homeostase e função celular, influenciando diversos processos cerebrais, como plasticidade sináptica, integração de circuitos cerebrais, comportamentos e neurodegeneração. Contudo, além de influenciar a proliferação e sobrevivência, pouco se conhece sobre o papel do NCLX na fisiologia de astrócitos. Pesquisas em bases de dados públicas de RNA-seq nos levaram a identificar que o transcrito do Nclx se encontra enriquecido em astrócitos em comparação com neurônios ou o material total de áreas do cérebro, reforçando nossa hipótese de que o NCLX deve apresentar outras funções fisiológicas críticas neste tipo celular. Para abordar esta questão, a atividade do NCLX foi modulada - farmacológica e geneticamente - em cultura primária de astrócitos. A inibição do NCLX in vitro intensificou a depuração de Ca²⁺ citosólico e induziu um remodelamento metabólico, aumentando o fluxo glicolítico e a secreção de lactato. A deleção genética do NCLX in vivo, em astrócitos no hipocampo, aprimorou o desempenho de camundongos em testes comportamentais, em contraste a um prejuízo comportamental induzido pela deleção neuronal de NCLX. Estes resultados revelam um novo papel do NCLX como modulador do metabolismo de glicose em astrócitos, capaz de gerar impactos cognitivos.