O medo é uma emoção que surge em uma situação ou percepção de uma ameaça potencial à sobrevivência, seja direta ou indireta. Várias regiões do cérebro têm sido estudadas para entender essa emoção, desde o tronco encefálico até o córtex cerebral. No laboratório de Neuroanatomia Funcional (USP), foi observada uma relação anatômica robusta entre a matéria cinzenta periaquedutal (PAG) e o núcleo cuneiforme, duas regiões vizinhas. Após expor animais a um predador natural e seu cheiro, há um aumento na expressão da proteína FOS no núcleo cuneiforme e na PAG dos animais expostos. A estimulação, tanto da PAG dorsal quanto do cuneiforme, evoca comportamentos defensivos, enquanto a inibição da PAG reduz os comportamentos de medo frente a uma ameaça predatória, além de existir uma relação direta da atividade elétrica com comportamentos defensivos. Apesar dos estudos funcionais e anatômicos, ainda são escassos na literatura estudos sobre o núcleo cuneiforme na modulação comportamental do animal e de conhecimento sobre a atividade da PAG dorsal sob diferentes níveis de medo. A partir deste estudo, nota-se que a atividade das células observadas da PAG dorsal tem relação direta com o nível de ameaça. Já a relação com o comportamento é secundária. O núcleo cuneiforme conecta-se ao circuito de ameaça predatória e, devido às relações hodológicas e funcionais, atua como componente caudal da PAG. Esse núcleo recebe informações do sistema de defesa hipotalâmico, integrando pistas predatórias, da parte medial do colículo superior, que responde a sombras iminentes no campo visual superior. Também integra informações da parte magnocelular do núcleo subparafascicular do tálamo, que integra as informações nociceptivas, e da região peripeduncular, que integra as informações nociceptivas e auditivas. Dessa forma, o núcleo cuneiforme ocupa uma posição privilegiada para integrar uma ampla gama de informações que representam potenciais ameaças à vida do indivíduo. O núcleo cuneiforme projeta-se para elementos do circuito de defesa hipotalâmico e estabelece uma projeção bidirecional particularmente densa com a parte dorsolateral da substância cinzenta periaquedutal. No entanto, não existem informações suficientes sobre o papel funcional desse núcleo e, por esse motivo, o foco deste trabalho foi o estudo funcional do núcleo cuneiforme com técnicas de estimulação optogenética e inibição farmacológica. Neste estudo, a ativação optogenética do núcleo cuneiforme promove comportamentos defensivos e inibe a caça. Além disso, percebeu-se que a inativação do núcleo cuneiforme durante a exposição ao gato (ameaça predatória) reduz o comportamento de congelamento motor.

Fear is an emotion that emerges in a situation or perception of a potential threat to survival, whether direct or indirect. Researchers have studied various brain regions to understand this emotion, from the brainstem to the cerebral cortex. At the laboratory of Functional Neuroanatomy (USP), a robust anatomical relationship was observed between the periaqueductal gray area (PAG) and the cuneiform nucleus, two neighboring regions. After exposing animals to a natural predator and its scent, studies showed an increase in FOS protein expression in the cuneiform nucleus and the PAG of exposed animals. The literature also shows that dorsal PAG and cuneiform nucleus activation evoke defensive behaviors, and PAG inhibition reduces fearful behaviors in the face of a predatory threat, in addition to showing a direct relationship between electrical activity and defensive behaviors. Despite the functional and anatomical studies, there is still a lack of studies relating the cuneiform nucleus to behavioral modulation. In addition, the PAG activity pattern under increasing levels of threats was unknown. Those blind spots guided our efforts to study the cuneiform nucleus and dorsal PAG. Our observations indicate that the activity of observed dorsal PAG cells has a strong direct relationship with threat level, and the relationship with behavior is secondary. The cuneiform nucleus connects to the predatory threat circuitry, and due to the hodological and functional relationships, it acts as a caudal component of the PAG. This nucleus receives information from the hypothalamic defense system (integrating predatory cues) from the medial part of the superior colliculus (which response to looming shadows in the superior visual field). It also integrates information from the magnocellular part of the subparafascicular nucleus of the thalamus (which integrates nociceptive information) and the peripeduncular region (which integrates nociceptive and auditory information). In this way, the cuneiform nucleus occupies a privileged position to integrate a wide range of information that represents a potential threat to the individual's life. The cuneiform nucleus, in turn, projects to elements of the hypothalamic defense circuit and establishes a particularly dense bidirectional projection with the dorsolateral PAG. However, until now, there is not enough information about the functional role of this nucleus. To remedy this situation, the focus of this work was the functional study of the cuneiform nucleus with optogenetic stimulation and pharmacological inhibition techniques. In our study, optogenetic activation of the cuneiform nucleus promotes defensive behaviors and inhibits hunting. We also saw that inactivation of the cuneiform nucleus during exposure to the cat (predatory threat) reduces freezing behavior.