A obesidade vem crescendo no mundo de forma alarmante e junto com ela a incidência de diversas comorbidades, como as doenças metabólicas e cardiovasculares. Os mecanismos epigenéticos, capazes de regular a expressão de genes, vem sendo amplamente estudados no contexto de diversas doenças, inclusive na obesidade. A SET7 é uma metiltransferase capaz de modificar diversas proteínas histonas e não histonas, dentre elas, proteínas já descritas em vias relacionadas com a obesidade. Apesar disso, o papel dessa enzima nas alterações metabólicas e cardiovasculares desencadeadas pela obesidade ainda não foi descrito. Nesse sentido, o objetivo desse trabalho foi avaliar o papel da SET7 nas alterações metabólicas e cardiovasculares promovidas pela obesidade em fêmeas. Para responder a esse objetivo, utilizamos camundongas wild type ou knockout com deleção total da SET7, as quais foram induzidas à obesidade através de uma dieta hipercalórica durante 13 ou 20 semanas. Utilizamos também células 3T3-L1 tratadas com um inibidor específico da SET7 [(R)-PFI] a fim de avaliar o papel da SET7 na diferenciação de adipócitos in vitro. Além do modelo in vivo e in vitro, avaliamos em um modelo ex vivo o papel da SET7 na função cardíaca antes e após isquemia e reperfusão através do sistema de Langendorff. Os resultados mostram que a expressão proteica da SET7 é aumentada no coração e no tecido adiposo de fêmeas obesas, mas não em machos obesos. Mostramos também que a deleção global da SET7 não altera o ganho de peso e adiposidade induzida pela dieta hipercalórica em fêmeas, mas é capaz de prevenir a intolerância à glicose. Experimentos in vitro revelaram que a inibição da SET7 em células 3T3-L1 induzidas à diferenciação em adipócitos não alterou o conteúdo lipídico ou a expressão de marcadores de adipogênese avaliados por Western Blot. No âmbito cardiovascular, a deleção da SET7 não alterou a hipertrofia cardíaca induzida pela dieta hipercalórica, nem a função cardíaca basal em fêmeas. No entanto, a perda da SET7 preveniu o comprometimento da função cardíaca em fêmeas tratadas com dieta hipercalórica após isquemia e reperfusão. Dessa forma, em conjunto, nossos resultados sugerem que a SET7 influencia a intolerância à glicose induzida pela dieta hipercalórica, bem como a função cardíaca após isquemia e reperfusão.

Obesity has growing in an alarming way in the world and along with it the incidence of several comorbidities, such as metabolic and cardiovascular diseases. The epigenetic mechanisms, which are able to regulate gene expression, have been studied in the context of various diseases, including in obesity. SET7 is a methyltransferase that can alter several histone and non-histone proteins, including proteins already described in obesity-related complications. Despite this, the role of this enzyme in metabolic and cardiovascular changes triggered by obesity remains unclear. In this sense, the aim of this study was to evaluate the role of SET7 in metabolic and cardiovascular changes induced by obesity in females. To address this question, we used wild-type or knockout female mice with total SET7 deletion, which were induced to obesity through a hypercaloric diet for 13 or 20 weeks. We also used 3T3-L1 cells treated with a specific SET7 inhibitor [(R)-PFI] to assess the role of SET7 in adipocyte differentiation in vitro. In addition to the in vivo and in vitro models, we evaluated in an ex vivo model the role of SET7 in cardiac function before and after ischemia and reperfusion using the Langendorff system. The results showed that SET7 protein expression is increased in the heart and adipose tissue of obese females, but not in obese males. We also showed that the global deletion of SET7 does not alter the weight gain and adiposity induced by hypercaloric diet in females, but it is able to prevent glucose intolerance. In vitro experiments showed that the inhibition of SET7 in 3T3-L1 cells induced to differentiate into adipocytes did not alter the lipid content or the expression of adipogenesis markers evaluated by Western Blot. In the cardiovascular context, the SET7 deletion did not alter the cardiac hypertrophy induced by hypercaloric diet, nor the basal cardiac function in females. However, the loss of SET7 prevented the impairment of cardiac function in females fed a hypercaloric diet after ischemia and reperfusion. Taken together, our results suggest that SET7 influences glucose intolerance induced by hypercaloric diet, as well as cardiac function after ischemia and reperfusion.