As doenças cardiovasculares são a principal causa de morte no mundo. Estudos recentes mostraram a influência das metiltransferases no remodelamento do coração e na insuficiência cardíaca. A metiltransferase SET7 regula a expressão de diversos genes por meio da metilação de proteínas histonas, além de influenciar a atividade de proteínas não histonas. Entretanto, o papel da SET7 na hipertrofia cardíaca permanece desconhecido. Para responder esta pergunta, injetamos isoproterenol (iso) ou salina (s) em camundongos machos wild type (WT) e knockout (KO) para SET7 por 14 dias. Os animais foram randomizados em quatro grupos: WTs (WT tratados com salina), KOs (KO tratados com salina), WTiso (WT tratados com isoproterenol) e KOiso (KO tratados com isoproterenol). A análise de western blotting mostrou que os corações dos animais WTiso exibiram redução da atividade da SET7 quando comparados aos seus respectivos controles. A análise de fracionamento subcelular revelou que a SET7 está localizada principalmente no citoplasma das células cardíacas dos camundongos WTs e WTiso. Os animais WTiso e KOiso exibiram aumento do peso do coração e da área dos cardiomiócitos em relação a seus respectivos controles. Entretanto, os animais KOiso apresentaram maior peso do coração e área dos cardiomiócitos em comparação aos animais WTiso. A coloração de Sirius Red mostrou que tanto os camundongos WT quanto os KO tratados com isoproterenol tiveram aumento da fibrose cardíaca. No entanto, a perda da SET7 atenuou a fibrose miocárdica induzida por isoproterenol. O ecocardiograma mostrou que os camundongos WTiso apresentaram menor fração de ejeção, fração de encurtamento e maior razão E/A. Por outro lado, os camundongos KOiso não mostraram alterações nestes parâmetros. A análise de enriquecimento de vias dos dados do RNA-seq revelou que os processos biológicos relacionados às vias antioxidantes, respiração celular e resposta anti-inflamatória foram enriquecidos no coração dos animais KOiso em comparação aos animais WTiso. Por outro lado, os processos biológicos relacionados à senescência celular, produção de interferon e resposta imunológica foram reduzidos no coração dos animais KOiso em relação aos animais WTiso. Em conjunto, nossos dados sugerem que a deleção da SET7 exacerba a hipertrofia, atenua a fibrose e previne a disfunção cardíaca induzida por isoproterenol.

Cardiovascular diseases are the leading cause of death worldwide. Recent studies have revealed the influence of methyltransferases in cardiac remodeling and heart failure. The SET7 methyltransferase regulates the expression of several genes through methylation of histones and modulates the activity of non-histone proteins. However, the role of SET7 in cardiac hypertrophy remains unknown. To answer this question, wild type (WT) and SET7 knockout (KO) male mice were treated with isoproterenol (iso) or saline (s) subcutaneously for 14 days. The WTiso mice displayed decreased SET7 activity in the heart compared to WTs mice. The mice were randomized in four groups: WTs (WT mice treated with saline), KOs (KO mice treated with saline), WTiso (WT mice treated with isoproterenol), and KOiso (KO mice treated with isoproterenol). Western blotting analysis showed that the hearts of WTiso animals displayed decreased SET7 activity compared to their respective controls. Subcellular fractionation analysis revealed that SET7 is mainly located in the cytoplasm of cardiac cells from WTs and WTiso mice. WTiso and KOiso mice exhibited increased heart weight and cardiomyocyte area compared to their respective controls. However, KOiso mice had higher heart weight and cardiomyocyte area compared to WTiso mice. Sirius Red staining revealed that both WT and KO mice treated with isoproterenol had increased myocardial fibrosis. Nonetheless, loss of SET7 attenuated isoproterenol-induced myocardial fibrosis. Echocardiogram showed that WTiso mice had lower ejection fraction and fractional shortening, and higher E/A ratio compared to their controls. Conversely, KOiso mice did not show alteration on these parameters. Enrichment analysis of the RNA sequencing data revealed that biological processes related to oxidant detoxication, cellular respiration, and anti-inflammatory response were enriched in the heart of KOiso mice compared to WTiso mice. On the other hand, biological processes related to cell aging, interferon production, and immune response were downregulated in the heart of KOiso mice compared to WTiso mice. Collectively, our data suggest that SET7 deletion exacerbates isoproterenol-induced cardiac hypertrophy, attenuates cardiac fibrosis and prevents heart failure.